EGFR, erlotinibe, osimertinibe e cetuximabe: do receptor EGF a mutações NSCLC e RAS-selvagem em câncer colorretal

EGFR e a via RAS-RAF-MEK-ERK

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor / HER1/ErbB1) — receptor tirosina-quinase classe I, prototípico da família ErbB:

Ligantes: EGF, TGF-α, amphiregulina, betacelulina, epiregulin, epiregulina — todos ligam domínios L1 e L2 extracelulares

Ativação:

1. Ligante → liga EGFR monômero → dimerização (homo ou hetero com HER2, HER3, HER4)
2. Trans-autofosforilação de tirosinas intracelulares (Y992, Y1045, Y1068, Y1086, Y1148, Y1173)
3. Tirosinas fosforiladas → recrutam adaptadores com domínio SH2 (Grb2, SHC, SRC, PLCγ, PI3K p85)

Via RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK):

1. Grb2-SOS → troca GDP→GTP em RAS → RAS-GTP (ativo)
2. RAS → recruta RAF (B-RAF, C-RAF) → fosforila MEK1/2
3. MEK → fosforila ERK1/2 (MAPK) → transcrição de ciclinas, c-Myc, outros → proliferação
4. GAP (GTPase-Activating Proteins: NF1, RasGAP) → HidrólisE GTP → RAS inativo (feedback)

RAS — o proto-oncogene mais mutado em câncer humano:

• KRAS, NRAS, HRAS — família Ras; KRAS o mais mutado (~30% de todos os cânceres)
• Mutações oncogênicas (G12C, G12D, G12V, G12R, Q61H, G13D): impedem hidrólise de GTP (inativa RAS-GAP e autólise) → RAS-GTP constitutivo → MAPK e PI3K permanentemente ativados → bypass de EGFR
• Implicação: anti-EGFR (cetuximabe, panitumumabe) são ineficazes em RAS-mutado → testar KRAS/NRAS/BRAF antes de usar em CRC

EGFR em cânceres:

• Amplificado/superexpresso (sem mutação): CRC, cabeça e pescoço, gástrico, esofágico, cervical
• Mutado (sensível a TKI): NSCLC (10-15% brancos, 30-40% asiáticos) — mutações em exon 19 (deleção LREA) e exon 21 (L858R) tornam EGFR dependente de ligante mas sensível a TKI

TKIs de EGFR em NSCLC: erlotinibe, gefitinibe, afatinibe, dacomitinibe, osimertinibe

Mutações sensibilizantes de EGFR no NSCLC:

• Exon 19 deleção (∆Ex19) — 45% das mutações — deleta 15-18 bp (e.g., E746_A750del)
• L858R em exon 21 — 40% — substitui leucina por arginina
• Ambas aumentam afinidade por TKI e diminuem afinidade por ATP → TKI competem mais eficientemente
• Outras (exon 18 G719X, exon 20 S768I, exon 21 L861Q): raras mas responsivas

Geração de TKIs de EGFR:

1ª geração (reversíveis, seletivos EGFR):

• Erlotinibe (Tarceva® — Genentech/Roche): NSCLC com EGFR mutado 1ª linha; SATURN trial (manutenção); Ca pancreático com gemcitabina
• Gefitinibe (Iressa® — AstraZeneca): EGFR-mutado NSCLC; Iressa Pan-Asia Study (IPASS 2009): gefitinibe > carboplatin/paclitaxel em EGFR-mutados asiáticos

2ª geração (irreversíveis, pan-ErbB):

• Afatinibe (Giotrif® — Boehringer Ingelheim): inibe HER1, HER2 e HER4 irreversivelmente; LUX-Lung 3 e 6 → superior a QT em EGFR-mutado; eficaz em mutações raras
• Dacomitinibe (Vizimpro® — Pfizer): similar ao afatinibe; ARCHER 1050 → superior a gefitinibe em PFS

3ª geração — osimertinibe (Tagrisso® — AstraZeneca):

• Inibe mutações sensibilizantes E T790M (mutação de resistência à 1ª/2ª geração — 50-60% das resistências adquiridas)
• Seletivo para EGFR mutado → menos toxicidade em EGFR selvagem (menos rash, menos diarreia que 1ª/2ª geração)
• FLAURA trial (1ª linha): osimertinibe vs erlotinibe/gefitinibe em EGFR-mutado → PFS 18.9 vs 10.2 meses; OS 38.6 vs 31.8 meses → novo padrão de 1ª linha
• Adjuvante (ADAURA trial): osimertinibe 3 anos pós-ressecção → redução de risco de recidiva 80% → aprovado adjuvante 2020
• SNC: penetra bem no SNC → metástases cerebrais respondem (BLOOM trial para leptomeningeal)

T790M e resistência:

• T790M: substitui Thr790 por Met → "guardian of the kinase gate" → aumenta afinidade por ATP, reduz por TKI 1ª/2ª geração → resistência
• Osimertinibe supera T790M pela sua estrutura covalente irreversível que se liga à Cys797
• Resistência a osimertinibe: amplificação de MET, mutações em EGFR C797S, amplificação de ERBB2, transformação em SCLC → liquid biopsy (ctDNA) para detectar mecanismos de resistência

Anticorpos anti-EGFR em CRC e cabeça/pescoço: cetuximabe e panitumumabe

Cetuximabe (Erbitux® — Merck KGaA/BMS) — anticorpo IgG1 quimérico anti-EGFR:

Mecanismo:

1. Liga ao domínio extracelular III de EGFR → bloqueia ligação de ligantes (EGF, TGF-α)
2. Estabiliza EGFR em conformação inativa (sem dimerização)
3. Induz endocitose e degradação de EGFR
4. ADCC via região Fc (IgG1) — ativa NK cells

Câncer Colorretal (CRC) — condição de RAS-selvagem obrigatória:

• KRAS selvagem: cetuximabe + FOLFIRI ou FOLFOX → benefício significativo (OPUS, CRYSTAL trials)
• RAS mutado (KRAS ou NRAS): cetuximabe NÃO beneficia (RAS-GTP constitutivo bypass EGFR) → FDA contraindicação desde 2012 se KRAS mutado codon 12 ou 13; NRAS mutações também excluem
• BRAF V600E: mutação adicional (10-15% de CRC) → também prediz menor resposta a anti-EGFR isolados; BEACON-CRC: BRAF inibi (encorafenibe) + cetuximabe → 26% ORR vs quimioterapia em BRAF V600E-mutado CRC 2ª linha
• Lado esquerdo vs direito: tumores do colon esquerdo (descendente, sigmoide, reto) têm mais benefício de anti-EGFR; colon direito (ceco, ascendente) têm pior resposta — possível por diferente biologia molecular (mais KRAS/RAS mutado, microsatellite instability nos direitos)

Câncer de cabeça e pescoço (SCCHN):

• EXTREME trial: cetuximabe + cisplatina + 5-FU em 1ª linha de SCCHN recorrente/metastático → OS 10.1 vs 7.4 meses
• Cetuximabe + radioterapia (Bonner trial): cura ou controle local em SCCHN avançado localmente → OS superior à RT sozinha; alternativa à RT+cisplatina quando cisplatina contraindicada

Panitumumabe (Vectibix® — Amgen) — anticorpo IgG2 totalmente humano anti-EGFR:

• Menor risco de reação anafilática (totalmente humano vs quimérico cetuximabe)
• Mesmas indicações de CRC RAS-selvagem (PRIME trial: panitumumabe + FOLFOX vs FOLFOX)

Rash acneiforme — biomarcador surrogate de resposta:

• Anti-EGFR inibem EGFR em folículos capilares e queratinócitos → rash pustular, xerose, fissuras nos dedos, paroníquia
• Grau do rash se correlaciona com resposta tumoral (paradoxalmente quem tem mais rash tem mais resposta)
• Manejo: doxiciclina 100 mg/dia (preemptiva), creme de tetraciclina tópico, hidratação da pele

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KRAS G12C e inibidores de RAS: sotorasibe e adagrasibe

KRAS — o "undruggable" que foi drogado:

Por décadas, RAS foi considerado "undruggable" — a superfície de RAS não tem cavidades óbvias para pequenas moléculas, e inibidores precisariam competir com GTP em concentrações nanomolares impossíveis

Quebra do paradigma — KRAS G12C specificamente:

• G12C: glycine→cysteine → resíduo Cys12 na bolsa de switch-II de RAS
• Inibidores covalentes que se ligam especificamente à Cys12 (só presente em G12C, não em KRAS selvagem) → bloqueiam KRAS na conformação GDP-inativa (off-state) → bloqueio seletivo de G12C

Sotorasibe (Lumakras® / Lumykras® — Amgen):

• 1º inibidor de KRAS G12C aprovado (FDA 2021 acelerado, regular 2023)
• 960 mg/dia oral
• CodeBreak 100 e 200: NSCLC KRAS G12C (2ª linha) → ORR 37%, PFS 5.6 meses vs docetaxel
• Resistência: frequente, rápida — vias bypass (PI3K/AKT, amplificação RAS, EGFR upregulation) → combinações com EGFR, SHP2 inibidores investigadas

Adagrasibe (Krazati® — Mirati Therapeutics/BMS):

• 2º KRAS G12C inibidor (FDA acelerado 2022)
• 600 mg 2x/dia; meia-vida mais longa que sotorasibe
• KRYSTAL-1: NSCLC G12C → ORR 43%, mDOR 8.5 meses; CRC KRAS G12C → adagrasibe + cetuximabe (KRYSTAL-10): ORR 46% → aprovado FDA 2024 para CRC KRAS G12C
• Penetração em SNC melhor que sotorasibe → metástases cerebrais

KRAS G12D, G12V, G12R — próximos alvos:

• MRTX-1133 (Mirati) — KRAS G12D; ERAS-4693 — G12V; RMC-6236 (Revolution Medicines) — pan-RAS/KRAS
• Inibidores de SHP2 (RMC-4630, TNO155): bloqueiam ativação de RAS via RTKs → combinam com KRAS G12C para prevenir resistência mediada por RTK

MEK inibidores:

• Trametinibe (Mekinist® — Novartis): inibidor de MEK1/2 — combinado com dabrafenibe (BRAF inibidor) → padrão para melanoma BRAF V600E/K (COMBI-DT, COMBI-ED: 52.6% OS a 5 anos)
• Cobimetinibe (Cotellic®) + vemurafenibe: melanoma BRAF-mutado
• Binimetinibe (Mektovi®) + encorafenibe (Braftovi): melanoma BRAF V600 (COLUMBUS trial); CRC BRAF V600E (BEACON-CRC)

ERK inibidores (pós-resistência a MEK):

• Ulixertinibe, LY3214996 — fase 1/2; bloqueiam o nível terminal da via MAPK

Perguntas frequentes sobre EGFR e RAS