Dupilumabe (IL-4/IL-13), tralokinumabe, abrocitinibe e upadacitinibe — dermatite atópica moderada a grave e eczema

Dermatite atópica — fisiopatologia Th2 e a revolução biológica

Dermatite Atópica (DA) — eczema atópico:

• Doença inflamatória crônica e recidivante da pele; prevalência 15-20% em crianças, 2-10% em adultos
• A "marcha atópica": DA → asma → rinite alérgica → alergia alimentar (frequentemente nessa sequência por disfunção progressiva de barreira e sensibilização)

Fisiopatologia — deficiência de barreira + inflamação Th2:

1. Barreira epidérmica comprometida: mutações em filagrina (FLG — gene mais associado à DA grave; pele seca, escamosa, "cracked skin") → perda transepidérmica de água (TEWL aumentada) → penetração de alérgenos, irritantes, micróbios (S. aureus = coloniza 90% das lesões de DA)
2. Inflamação Th2 dominante: células dendríticas apresentam antígenos → ativação de células T → peferência de diferenciação para Th2 em DA (ao contrário de Th1 em doenças como psoríase)
3. Citocinas Th2 centrais na DA:

- IL-4: induz mudança de isotipo de IgE em células B → elevação de IgE total (marcador de DA); ativa fibroblastos (remodeling); downregula filagrina → piora barreira - IL-13: similar ao IL-4 em muitos efeitos; diretamente reduz filagrina, loricrina, involucrina (proteínas de barreira); causa prurido via ativação de neurônios sensitivos (TRPA1/TRPV1 channels) - IL-31: citocina do "prurido" — IL-31 → receptor IL-31RA/OSMR em neurônios sensoriais → JAK1/2 → sinalização de prurido intenso (importante alvo terapêutico) - IL-33 e TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin): citocinas epiteliais "alarminas" → ativação de células ILC2, mastócitos, Th2 → amplificam resposta inflamatória

1. S. aureus: em 90% das lesões; não é colonização passiva — S. aureus secreta proteases, toxinas (superantígenos que ativam cells T policlonalmente), biofilmes → piora inflamação → tratar com antibióticos quando infecção secundária, mas cremes com antissépticos (cloro diluído em banho — "bleach baths") reduzem colonização

Escalonamento terapêutico na DA:

1. Hidratantes (emolientes): tratamento BASE de todos os pacientes com DA — aplicar ≥2x/dia generosamente; reduzem TEWL, restauram barreira; vaselina, ceramidas (CeraVe®, Eucerin® ceramida, Physiogel®)
2. Corticosteroides tópicos: 1ª linha para crises; potência = de acordo com localização (baixa potência para face/intertriginoso; alta para tronco/extremidades); uso intermitente (proativa)
3. Inibidores de calcineurina tópicos (ICT): tacrolimo 0.03-0.1% (Protopic®) e pimecrolimo 1% (Elidel®) — sem atrofia epidérmica (diferente de corticosteroide tópico) → indicados em face, pálpebras, dobras; poupar corticoide
4. Crisaborole (Eucrisa® — Pfizer): inibidor de PDE4 tópico; anti-inflamatório; para DA leve-moderada; aprovado FDA/ANVISA; 2% pomada 2x/dia
5. Biológicos e JAKi: DA moderada-grave refratária

Comorbidades da DA:

• Conjuntivite alérgica crônica, rinite alérgica, asma (marcha atópica)
• Ansiedade e depressão (intenso impacto na qualidade de vida pelo prurido crônico, aparência)
• Infecções: S. aureus, herpes (eczema herpético — complicação grave: herpes se disssemina em DA pela barreira comprometida → tratar com aciclovir sistêmico)
• Insônia e perturbação do sono pelo prurido noturno

Dupilumabe, tralokinumabe, lebrikizumabe e anticorpos anti-IL-31/TSLP para DA

Dupilumabe (Dupixent® — Sanofi/Regeneron):

• Anticorpo monoclonal humano IgG4 que bloqueia a subunidade αc do receptor de IL-4 (receptor IL-4Rα) → impede sinalização de IL-4 E de IL-13 (ambas usam IL-4Rα como componente do receptor → dupilumabe bloqueia as duas com 1 anticorpo)
• "Duplo bloqueio IL-4/IL-13": mecanismo especialmente eficaz porque tanto IL-4 quanto IL-13 são citocinas centrais na inflamação Th2 da DA
• Formulações e doses:

- SC 600 mg (dose inicial/loading) → 300 mg SC a cada 2 semanas (para adultos e adolescentes) - Para crianças 6-11 anos: dose ajustada por peso (100-300 mg q2-4s) - Caneta/seringa de auto-injeção SC (fácil de usar em casa)

• Indicações aprovadas (FDA/EMA/ANVISA):

- DA moderada a grave inadequadamente controlada com terapias tópicas (FDA 2017; ANVISA 2019) - Asma moderada-grave eosinofílica ou dependente de corticoide oral (aprovado) - Rinossinusite crônica com poliposis nasal (aprovado) - Esofagite eosinofílica (aprovado 2022) - Prurigo nodular (aprovado 2022) - DA pediátrica a partir de 6 meses (FDA 2023)

• Eficácia: SOLO 1 e SOLO 2, CAFÉ, CHRONOS trials:

- Resposta IGA 0/1 (pele limpa ou quase limpa) em 36-40% vs 8-10% placebo - Redução de EASI-75 (75% de melhora do índice de severidade) em 52% vs 15% - Redução do prurido (NRS-prurido ≥4) em ~37% vs 9% - Benefício mantido por anos em estudos de extensão (Blauvelt 2022 — 3 anos)

• Efeitos adversos (perfil favorável):

- Conjuntivite (mais comum e específico do dupilumabe — 10-30%): inflamação conjuntival; mecanismo pode ser bloqueio de IL-13 que normalmente tem papel anti-inflamatório na conjuntiva; trate com colírio de ciclosporina 0.05% (Restasis®) ou tacrolimo ocular, lubrificantes; raramente leva à descontinuação - Reação no sítio de injeção (leve, transitória) - Ceratoconjuntivite (menos frequente que conjuntivite simples) - Raramente: artralgia, eosinofilia transitória, herpes de rebote inicial (a resposta imune normalmente suprimida pela IL-13 é restaurada) - SEM imunossupressão sistêmica significativa (Th1 e Th17 normais → sem infecções oportunistas como com biológicos anti-TNF ou JAKi)

• Dupilumabe na psoríase vs DA: dupilumabe é eficaz APENAS em doenças Th2-predominantes; NÃO é eficaz em psoríase (que é predominantemente Th17/Th1)

Tralokinumabe (Adbry® — Leo Pharma) e Lebrikizumabe (Ebglyss® — Lilly):

• Ambos são anticorpos monoclonais que bloqueiam IL-13 seletivamente (não IL-4)
• Tralokinumabe: 300 mg SC (600 mg loading dose 2 vezes no dia 0, semanas 2 e 4) → 300 mg q2s; ECZTRA 1 e 2: resposta IGA 0/1 em 16-22%; após 32 semanas com resposta: 300 mg q4s é suficiente (espaçamento possível)
• Lebrikizumabe: 500 mg SC (loading 2x com 500 mg cada) → 250 mg q2s; JADE-COMPARE trial: EAZI-75 em 52% vs 18% placebo; potencialmente pode espaçar para q4s após resposta
• Vantagem de ambos vs dupilumabe: MENOS conjuntivite (por não bloquear IL-4 que tem papel na conjuntiva); perfil conjuntival melhor

Nemolizumabe (anti-IL-31RA — bloqueia receptor de IL-31):

• IL-31 é a citocina do "prurido" → bloqueio do receptor IL-31RA em neurônios → redução de prurido mais rápida que dupilumabe
• Fase 3 aprovado no Japão; FDA review em andamento (2023-2024)
• Especialmente indicado em: prurigo nodular, DA com prurido muito intenso

Tezepelumabe (Tezspire® — AstraZeneca/Amgen) — anti-TSLP:

• Bloqueia TSLP (alarmina epitelial) → sem ativação de ILC2, Th2, mastócitos
• Aprovado para asma grave eosinofílica, não-eosinofílica e Th2-high; em estudo para DA

JAK inibidores orais para DA: abrocitinibe (JAK1) e upadacitinibe (JAK1) + baricitinibe

Por que JAKi em DA? A cascata IL-4/IL-13/IL-31 sinaliza via JAK-STAT: IL-4 e IL-13 → JAK1 + JAK2/TYK2 → STAT6; IL-31 → JAK1 + JAK2 → STAT3; IL-33 → JAK2; TSLP → JAK2/TYK2 → STAT5 → inibição de JAK1 bloqueia múltiplas citocinas pruritoinflamatórias da DA

Abrocitinibe (Cibinqo® — Pfizer) — JAK1 seletivo oral:

• 100 mg/dia (DA moderada-grave); 200 mg/dia (da grave refratária)
• JADE-COMPARE trial vs dupilumabe: abrocitinibe 200 mg superior ao dupilumabe no controle de prurido nas semanas 2-4 (início mais rápido de antiprurido — JAKi tem onset mais rápido que dupilumabe para prurido); na semana 16: similar ou ligeiramente superior em IGA/EASI; dupilumabe superior em conjuntivite (menos com abrocitinibe)
• JADE-ADVANCE: ciclos de tratamento eficazes; JADE-TEEN: eficácia e segurança em adolescentes 12-17 anos
• Efeitos adversos:

- Náusea (comum, dose-dependente: 200 mg > 100 mg; autolimitada em 2-4 semanas) - Acne (erupção acneiforme) - Herpes zoster (vacinar antes de iniciar se possível — vacina zóster recombinante Shingrix®) - Tromboembolismo venoso (Black Box — JAKi de classe): risco baixo mas real; evitar em fatores de risco para TVP/TEP - Eventos cardiovasculares maiores (MACE) e câncer (Black Box — dados de reumatologia extrapolados; menos claro em DA) - Plaquetopenia e neutropenia transitórias (monitorar CBC no início) - NÃO usar com imunossupressores potentes (ciclosporina, tacrolimo oral, metotrexato)

Upadacitinibe (Rinvoq® — AbbVie) — JAK1 seletivo oral (mais estudado em DA que em artrite reumatoide para DA):

• 15 mg/dia (adolescentes 12+ e adultos — DA moderada-grave)
• Measure Up 1 e 2: EAZI-75 em 70% vs 16% para 30 mg; IGA 0/1 em 47% vs 8%
• JADE-COMPARE head-to-head trial em DA: upadacitinibe 30 mg superior ao dupilumabe em EAZI-75 a semana 16; mas aprovado em 15 mg para DA (não 30 mg como na artrite)
• Efeitos adversos: similar ao abrocitinibe; acne mais prevalente com upadacitinibe; herpes zoster; MACE, TEV (Black Box de classe)

Baricitinibe (Olumiant® — Lilly/Incyte) — JAK1/JAK2 inibidor oral:

• 4 mg/dia para DA moderada-grave; aprovado Europa e algumas regiões; BREEZE-AD trials
• Menos seletivo que abrocitinibe/upadacitinibe; anemia e infecções oportunistas são mais preocupantes
• Aprovado também para alopecia areata grave (única JAKi aprovada para alopecia)

Ruxolitinibe creme (Opzelura® — Incyte) — JAK1/JAK2 tópico:

• 1.5% creme aplicado 2x/dia; aprovado FDA para DA leve-moderada em adultos e adolescentes ≥12 anos; alternativa oral para tópico avançado
• TRuE-AD trials: IGA 0/1 em 53% vs 15% placebo
• Menor absorção sistêmica que JAKi oral → menor risco de efeitos sistêmicos

Ciclosporina (uso off-label em DA grave — clássico):

• 2.5-5 mg/kg/dia oral × 6-12 meses máximo; imunossupressor sistêmico potente; eficaz mas com perfil de toxicidade renal, hipertensão, interações — limita uso de longo prazo; ainda útil como ponte até biológico

Comparação de opções para DA moderada-grave: | Droga | Via | Onset prurido | Risco infeccioso | Conjuntivite | Custo | |---|---|---|---|---|---| | Dupilumabe | SC q2s | Semanas 2-4 | Baixo | 10-30% | Alto | | Tralokinumabe | SC q2s | Similar | Baixo | Menor | Alto | | Lebrikizumabe | SC q2s | Similar | Baixo | Menor | Alto | | Abrocitinibe | Oral | Mais rápido | Moderado (herpes) | Menos | Moderado | | Upadacitinibe | Oral | Mais rápido | Moderado | Menos | Moderado |

Perguntas frequentes sobre dermatite atópica e biológicos