Doença de Alzheimer — fisiopatologia, cascata amiloide e hipótese colinérgica
Doença de Alzheimer (DA): demência neurodegenerativa progressiva mais prevalente; afeta ~50 milhões de pessoas mundialmente; prevalência dobra a cada 5 anos após os 65 (5% aos 65 anos → 50% aos 85 anos). A DA de início tardio (>65 anos) é a forma mais comum; DA de início precoce (<65 anos) representa ~5-10% e com frequência ligada a mutações genéticas (APP, PSEN1, PSEN2).
Neuropatologia — dois marcadores histopatológicos:
- Placas amiloide (placas senis): depósitos extracelulares de beta-amiloide (Aβ), especialmente Aβ42 — produto de clivagem anormal da proteína precursora do amiloide (APP) por β-secretase (BACE-1) e γ-secretase; no processamento normal, α-secretase cliva APP em domínio não-amiloidogênico; na DA, há desvio para clivagem amiloidogênica → acúmulo de Aβ → oligômeros tóxicos → placas
- Emaranhados neurofibrilares (tangles): intracelulares; formados por hiperfosforilação da proteína tau → tau não estabiliza microtúbulos → acumula como filamentos helicoidais emparelhados → disfunção de transporte axonal → morte neuronal
Cascata amiloide (hipótese dominante): acúmulo de Aβ → oligômeros solúveis tóxicos → inflamação neuronal (ativação microglial e astrocítica) → hiperfosforilação de tau → morte de sinapses e neurônios → atrofia cortical (hipocampo, córtex entorrinal, neocórtex) → declínio cognitivo
Hipótese colinérgica (base dos IAChE):
- Neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert (NbM) → projeções para hipocampo e córtex → fundamental para memória e cognição
- Na DA, os neurônios colinérgicos do NbM são precocemente comprometidos → redução dramática de acetilcolina (ACh) no hipocampo e córtex → déficit colinérgico = principal causa do declínio cognitivo precoce
- Hipótese colinérgica → inibir acetilcolinesterase (AChE = enzima que degrada ACh) → mais ACh disponível na fenda sináptica → melhora sintomática da cognição
Fatores de risco:
- Genéticos: ApoE ε4 (maior fator de risco genético para DA esporádica tardio — ε4 aumenta risco 3× em heterozigotos, 12× em homozigotos ε4/ε4); ApoE ε2 é fator protetor
- Mutações causativas (DA de início precoce familiar): APP (cromossomo 21 — por isso Síndrome de Down tem altíssima prevalência de DA), PSEN1 (cromossomo 14 — pré-senilina 1, componente da γ-secretase), PSEN2 (cromossomo 1)
- Modificáveis: hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, sedentarismo, depressão, baixa reserva cognitiva, perda auditiva (Lancet 2020 — 40% dos casos associados a fatores modificáveis)
Diagnóstico:
- Clínico: declínio de memória episódica + outros domínios cognitivos + comprometimento funcional; avaliação neuropsicológica (MEEM, MoCA)
- Biomarcadores (A/T/N framework): amiloide em PET (PIB, florbetapir), tau em PET, amyloid-β 42/40 e tau fosforilada no LCR; novos — Aβ42/40 e p-tau217 no plasma
- Neuroimagem: RM com volumetria hipocampal (atrofia); PET com FDG (hipometabolismo parieto-temporal bilateral)
Estadiamento NIA-AA 2018: A (amiloide) + T (tau) + N (neurodegeneração) — status de biomarcadores independente de sintomas; mudou o conceito de DA de "clínica" para "biológica"
Inibidores de AChE: donepezil, rivastigmina, galantamina — mecanismo, doses e diferenças
Mecanismo dos Inibidores de Acetilcolinesterase (IAChE):
- AChE degrada ACh na fenda sináptica → inibição de AChE → menos degradação → mais ACh disponível → melhor transmissão colinérgica → melhora sintomática de memória, atenção, linguagem
- Butiriltilcolinesterase (BuChE) — enzima secundária que também degrada ACh; rivastigmina inibe ambas
- Eficácia: modesta mas consistente; benefício médio: 2-3 pontos no ADAS-cog (escala 70-pontos) vs placebo; retarda institucionalização; melhora BPSD (sintomas comportamentais e psicológicos da demência)
Donepezil (Eranz® / Aricept® — Eisai/Pfizer; amplamente genérico):
- Inibidor seletivo e reversível de AChE central; NÃO inibe BuChE periférica significativamente
- Doses: 5 mg/dia × 4-6 semanas → 10 mg/dia; comprimido oral (1x/dia); para DA grave: 23 mg/dia (FDA aprovado, dados controversos sobre benefício adicional sobre 10 mg com mais efeitos adversos)
- Meia-vida muito longa (~70h) → pode ser tomado 1x/dia, preferencialmente à noite (reduz náusea)
- Indicações: DA leve a grave (único IAChE aprovado também para DA grave nos EUA); também usado off-label em outras demências
- Evidências: AD2000 trial (Lancet 2004) — donepezil 5-10 mg vs placebo em DA leve-moderada: benefício cognitivo MMSE de ~0.8 pontos na semana 48; sem redução de institucionalização. Burns et al. (2011): benefício em qualidade de vida dos cuidadores
Rivastigmina (Exelon® — Novartis; genérico):
- Inibidor PSEUDO-irreversível de AChE E BuChE (inibição dura horas mas dissociação ocorre — "pseudo-irreversível")
- Dupla inibição (AChE + BuChE): BuChE aumenta conforme DA progride (especialmente em áreas donde AChE diminuiu); dupla inibição pode oferecer vantagem em DA moderada-grave
- Disponível em adesivo transdérmico (Exelon Patch® 4.6 mg/24h → 9.5 mg/24h → 13.3 mg/24h): GRANDE vantagem → muito menos efeitos adversos gastrointestinais que oral; melhor adesão; não-fumante preferência à oral (tabagismo aumenta metabolismo)
- Oral: 1.5 mg 2x/dia → aumentar 1.5 mg a cada 2-4 semanas → alvo 6 mg 2x/dia (muito mais náusea que adesivo)
- Única aprovada para demência de Parkinson (DP-demência): EXPRESS trial (Emre 2004, NEJM) — rivastigmina melhorou cognição e ADAS-cog em pacientes com DP-demência; a única IAChE aprovada nessa indicação
- Cuidado com retirada abrupta (rivastigmina): síndrome de retirada com piora cognitiva rápida; diminuir gradualmente
Galantamina (Reminyl® / Razadyne® — Janssen; genérico):
- Inibidor AChE competitivo e reversível + alostérico modulador de receptores nicotínicos de ACh (nAChR) — potencializa efeito do ACh nos nAChR (duplo mecanismo; teoricamente pode estimular liberação de ACh pré-sináptica por mais receptor nicotínico ativado)
- Doses: 8 mg/dia → 16 mg/dia → 24 mg/dia (comprimidos regulares 2x/dia ou cápsulas de liberação prolongada 1x/dia)
- Metabolismo hepático via CYP2D6 e CYP3A4 → cuidado com inibidores de CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina) — aumentam exposição à galantamina
- Evidências: similar ao donepezil em meta-análises; o duplo mecanismo (AChE + modulação nAChR) não demonstrou superioridade clínica clara vs outros IAChE
Comparação dos IAChE para Alzheimer: | Droga | AChE | BuChE | Via | Frequência | DP-demência | |---|---|---|---|---|---| | Donepezil | Sim | Não | Oral | 1x/dia | Não aprovado | | Rivastigmina | Sim | Sim | Oral / Patch | 2x/dia / 1x/dia | Aprovado | | Galantamina | Sim | Não | Oral | 1-2x/dia | Não aprovado |
Efeitos Adversos dos IAChE (colinérgicos periféricos):
- Náusea e vômito (mais comuns): efeito muscarínico; iniciar com dose baixa e aumentar gradualmente; tomar com comida; adesivo de rivastigmina tem muito menos náusea
- Diarreia e cólicas abdominais: muscarínico intestinal
- Bradicardia e bloqueio AV: efeito colinérgico cardíaco → usar com cautela em bradicardia, síndrome do nó sinusal, bloqueio AV, uso de betabloqueador ou diltiazem/verapamil
- Síncope: pelo efeito bradicárdico + vasodilatação colinérgica
- Anorexia e perda de peso: estimulação GI; problema em idosos já desnutridos
- Pesadelos vívidos (donepezil): tomado à noite reduz mas pode causar sonhos intensos → tentar pela manhã se problemático
Contraindicações:
- Bloqueio AV de 2º ou 3º grau
- Bradicardia sintomática
- Úlcera péptica ativa (aumenta secreção gástrica)
- Asma grave ou DPOC severo (pode broncoconstrição)
- Hipersensibilidade conhecida
Memantina — antagonista NMDA, excitotoxicidade e uso em Alzheimer moderado a grave
Hipótese do glutamato na DA: em paralelo ao déficit colinérgico, a DA também envolve disfunção glutamatérgica:
- Glutamato = principal neurotransmissor excitatório; receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) essenciais para plasticidade sináptica e memória (LTP — potenciação de longa duração)
- Na DA: ativação excessiva de receptores NMDA por glutamato extracelular elevado → influxo excessivo de Ca²⁺ → excitotoxicidade → morte neuronal
- Ativação tônica de receptores NMDA por glutamato basal elevado → despolarização persistente → "ruído" sináptico → dificulta transmissão de sinal cognitivo
Memantina (Namenda® / Ebixa® — Lundbeck; genérico):
- Antagonista não-competitivo do canal do receptor NMDA de baixa afinidade e voltagem-dependente
- Mecanismo: bloqueia o canal do NMDA quando ele está aberto por glutamato anormal (bloqueio voltagem-dependente) → mas quando NMDA é ativado fisiologicamente (sinal cognitivo = ativação intensa e transitória), memantina dissocia rapidamente → permite plasticidade normal
- Em outras palavras: memantina "filtra" o ruído glutamatérgico excessivo sem bloquear o sinal fisiológico (LTP normal) → melhora relação sinal/ruído sináptico
- Doses: 5 mg/dia × 1 semana → 10 mg/dia × 1 semana → 15 mg/dia × 1 semana → 20 mg/dia (alvo; dividir em 10 mg 2x/dia ou 28 mg liberação prolongada 1x/dia)
- Indicação: DA moderada a grave (MMSE 3-14); também usada em DA leve-moderada combinada com IAChE (embora a evidência de benefício em DA leve-moderada seja mais fraca)
- Indicação aprovada: DA moderada a grave; não aprovado para MCI (mild cognitive impairment)
Evidências:
- ADAS-cog TRIAL (Reisberg 2003, NEJM): memantina 20 mg vs placebo em DA moderada-grave (MMSE 3-14) × 28 semanas; memantina superior em ADCS-ADL (atividades de vida diária) e CIBIC+ (impressão clínica global); benefício modesto mas estatisticamente significativo
- MEMOX trial: eficácia em DA moderada-grave; benefício principalmente em funcionalidade (ADCS-ADL) mais do que em cognição pura
- IAChE + memantina combinados: DOMINO trial (Howard 2012, NEJM) — donepezil + memantina vs donepezil + placebo vs memantina + placebo vs duplo placebo em DA moderada-grave; donepezil manteve benefício mesmo em DA grave; combinação não foi claramente superior a donepezil isolado; mas combinação é amplamente usada clinicamente (Namzaric® = donepezil 10 mg + memantina ER 28 mg em cápsula única)
Efeitos adversos (relativamente bem tolerado vs IAChE):
- Tontura e confusão (mais comum)
- Cefaleia
- Constipação
- Alucinações (raro mas relevante — antagonismo NMDA pode causar sintomas psicóticos em doses elevadas)
- Agitação paradoxal (raro)
- Muito poucos efeitos colinérgicos (mecanismo diferente dos IAChE) → pode ser adicionado ao IAChE sem sinergia de efeitos adversos colinérgicos
Ajuste renal: memantina é eliminada pelo rim → ajustar dose em insuficiência renal (ClCr <30 mL/min: dose máxima 10 mg/dia)
Novos tratamentos modificadores da DA (2023-2025):
- Lecanemabe (Leqembi® — Eisai/Biogen): anticorpo anti-protofibrilas de Aβ; FDA aprovado (acelerado 2023; completo jan/2024); CLARITY AD trial (Alzforum 2022, NEJM 2023): 18 meses → redução de 27% no declínio (CDR-SB) vs placebo em DA leve/MCI com amiloide confirmado; efeitos adversos: ARIA-E (edema relacionado a amiloide) e ARIA-H (hemorragia/hemossiderina) → monitoramento com RM obrigatório; contraindicado em uso de anticoagulantes
- Donanemabe (Kisunla® — Lilly): anti-Aβ plaques (amiloide); FDA aprovado julho 2024; TRAILBLAZER-ALZ 2: 35.1% menos declínio cognitivo vs placebo em 76 semanas; remove 100% das placas amiloide em maioria; após remoção das placas = possível descontinuação (dose limitada ao necessário)
- Ambos estão disponíveis apenas nos EUA/Europa e em uso clínico muito restrito (custo ~$26.500/ano lecanemabe; rigorosa seleção de pacientes)
- Perspectiva: primeiro tratamento modificador real da DA; porém benefício modesto em termos de funcionalidade percebida; seleção adequada de pacientes é crítica