Fisiologia renal da reabsorção de sódio e alvos dos diuréticos
Néfron e reabsorção de Na⁺:
- Filtração glomerular: 180 L/dia de ultrafiltrado; 99% de Na⁺ reabsorvido → apenas 1-2% excretado
- Na⁺ segmentos: TCP (65-70%), alça de Henle (20-25%), TCD/coletor (5-10%)
Segmentos do néfron e transportadores-alvos de diuréticos:
Túbulo Proximal (TCP):
- NHE3 (Na-H exchanger 3): reabsorve ~65% do Na⁺ filtrado em troca de H⁺; indiretamente regulado por SRAA
- Não é alvo direto de diuréticos clínicos (SGLT2i agem aqui via cotransportador Na-glucose)
Alça de Henle — segmento ascendente espesso (TAL):
- NKCC2 (Na-K-2Cl cotransporter 2): principal transporte na TAL; cotransporta 1Na⁺+1K⁺+2Cl⁻ do lúmen para célula; responsável pela reabsorção de 20-25% de Na⁺; cria gradiente de concentração para concentrar urina (mecanismo de contracorrente)
- Alvo dos diuréticos de alça (furosemida)
- ROMK (canal K⁺ apical): K⁺ retorna ao lúmen (reciclagem) → mantém NKCC2 funcionando; inibição de NKCC2 reduz reciclagem de K⁺ → menos K⁺ luminal → menos Na⁺ reabsorvido no coletor dependente de Na⁺ (faz mais K⁺ ser secretado no coletor = hipocalemia)
Túbulo Contorcido Distal (TCD):
- NCC (Na-Cl cotransporter): cotransporta Na⁺+Cl⁻; responsável por 5-8% de reabsorção de Na⁺
- Alvo dos tiazídicos (HCTZ, clortalidona)
Túbulo Coletor e Ducto Coletor:
- ENaC (epithelial Na channel): canal de Na⁺ controlado por aldosterona; reabsorve Na⁺ → troca por K⁺ e H⁺ (secreção)
- Alvo de amilorida/triantereno (bloco direto de ENaC) e espironolactona/eplerenona (bloqueio de receptor de aldosterona que regula ENaC)
- V2R (receptor de vasopressina/ADH): aquaporinas-2 (AQP2) → permeabilidade à água; Alvo de tolvaptana e vaptanas (antagonistas de V2R = aquaréticos)
Carbono-anidrase renal:
- TCP: CA converte CO₂+H₂O → H₂CO₃ → HCO₃⁻ + H⁺ → H⁺ trocado por Na⁺ via NHE3 → reabsorção indireta de Na⁺
- Acetazolamida: inibidor de CA → mais HCO₃⁻ na urina, menos Na⁺ reabsorvido; urina alcalina; uso: glaucoma (reduz humor aquoso), altitude (mal das montanhas), alcalose metabólica iatrogênica
Furosemida e diuréticos de alça: potência, indicações e efeitos adversos
Diuréticos de Alça — os mais potentes (inibem NKCC2 no TAL):
Furosemida (Lasix® / Furo® — Sanofi / genérico):
- Inibe NKCC2 do lado luminal → bloqueia reabsorção de 20-25% do Na⁺ filtrado → diurese maciça; também inibe anidrase carbônica e NKCC1 em vasos (vasodilatação renal venosa → reduz pré-carga dentro de minutos antes da diurese)
- Biodisponibilidade oral variável (40-60%); IV tem onset de 15-30 min; IM absorção errática
- Indicações:
1. IC descompensada (principal uso): furosemida IV na admissão → descongestionar rapidamente; DOSE-AHF: estratégia de bolus IV q12h vs infusão contínua → sem diferença significativa; dose direcionada pela avaliação de congestão 2. Síndrome nefrótica e cirrose com ascite/edema: furosemida ± espironolactona 3. Edema agudo de pulmão: furosemida IV 40-80 mg → vasodilatação venosa (reduz pré-carga) em minutos antes da diurese 4. IRC com sobrecarga hídrica: doses altas necessárias (200-400 mg/dia) conforme função renal 5. Hipercalcemia grave: furosemida (após hidratação agressiva) → aumenta excreção de Ca²⁺ 6. Hipercalemia: em pacientes com DRC; furosemida aumenta excreção renal de K⁺
Efeitos adversos de furosemida:
- Hipocalemia e hipomagnesemia: mais K⁺ secretado no coletor (menos NKCC2 → menos reciclagem de K⁺ luminal → mais Na⁺ para o coletor → mais troca Na⁺/K⁺ via ENaC); reposição de KCl; hipomagnesemia agrava hipocalemia (loop: Mg²⁺ baixo → mais perda de K⁺); repor Mg²⁺ junto
- Hiponatremia: excreção de Na⁺ e Cl⁻; menos comum que com tiazídicos
- Hipotensão ortostática: especialmente em idosos, depleção de volume
- Ototoxicidade: surdez/tinnitus, especialmente IV rápido em altas doses ou com aminoglicosídeos (sinérgico); dose IV lenta (<4 mg/min)
- Alcalose metabólica hipoclorêmica: mais H⁺ secretado + perda de Cl⁻
- Hiperuricemia: furosemida compete com ácido úrico para secreção tubular → ácido úrico fica retido → gota
- Nefrotóxica com AINEs (que reduzem PGE2 renal → menos fluxo renal) → evitar combinação ou monitorar cratinina
Bumetanida (Bumex®): similar à furosemida; mais potente (1 mg = 40 mg furosemida); melhor biodisponibilidade oral (80%); preferida quando furosemida oral não suficiente
Ácido etacrínico (Edecrin®): o único não-sulfonamídico na classe; usado em alergia a sulfonamidas (penicilinas → alergia cruzada com HCTZ, furosemida — cautela); mais ototóxico
Tiazídicos (HCTZ, clortalidona) e poupadores de potássio (amilorida, triantereno)
Tiazídicos — inibem NCC (Na-Cl cotransporter) no TCD:
Hidroclorotiazida (HCTZ — Microzide®) — mais prescrita:
- Oral; onset 2h, duração 6-12h; excreção renal
- Dose: 12.5-25 mg/dia para HAS (12.5 mg já eficaz e menos efeitos colaterais)
- Eficácia diurética: MENOR que furosemida (5-8% do Na⁺ filtrado vs 20-25%); porém duração mais longa → útil em HAS onde não precisa de diurese maciça
- Paradoxo tiazídico em diabetes insipidus nefrogênico: HCTZ causa diurese Na⁺ → hipovolemia leve → ativa PCT reabsorção → menos água na urina (concentra a urina!); utilizado em DI nefrogênico e hiponatremia por SIADH
Clortalidona (Thalitone®) — tiazídico-like (melhor farmacocinética que HCTZ):
- Meia-vida muito mais longa: 45-60h (vs 6-12h de HCTZ) → dose única diária com cobertura 24h mais eficaz; mais acúmulo em eritrócitos
- ANTIHYPERTENSIVE DRUG TREATMENT (ALLHAT): clortalidona igual ou superior a amlodipina e lisinopril em desfechos CV primários em hipertensos de alto risco → tiazídico como 1ª linha confirmado
- Mais eficaz que HCTZ em guidelines recentes → preferida quando tiazídico indicado
Indapamida (Lozol®): tiazídico-like com leve efeito de bloqueio de canal de Ca²⁺; mais vasodilatador; HYVET trial: indapamida em idosos >80 anos com HAS → redução de AVC -30% e mortalidade cardiovascular -23% (idosos muito beneficiam de tiazídico)
Efeitos adversos dos tiazídicos:
- Hipocalemia (menos grave que furosemida): K⁺ secretado aumenta no coletor; repor KCl ou associar poupador de potássio
- Hiponatremia (muito mais que furosemida): mecanismo complexo — tiazídicos aumentam permeabilidade tubular distal + estimulam ADH → retenção de água → dilui Na⁺; idosas são mais suscetíveis; suspender HCTZ em hiponatremia
- Hiperglicemia: reduz secreção de insulina (dependente de K⁺) + resistência à insulina; contraindicação relativa em DM2 mal controlado; clortalidona em dose baixa tem menor efeito que HCTZ
- Hiperuricemia/gota: compete com ácido úrico na secreção tubular; menos que furosemida
- Dislipidemia: leve aumento de LDL e TG; melhora com tempo
- Alcalose metabólica hipoclorêmica: similar à furosemida
Diuréticos Poupadores de Potássio:
Amilorida (Midamor®) e triantereno (Dyrenium®) — bloqueio direto de ENaC:
- Inibem ENaC na membrana apical → menos Na⁺ reabsorvido → menos K⁺ secretado → poupam K⁺ (diuréticos poupadores)
- Diurese FRACA isolados; usados principalmente em combinação com furosemida ou tiazídico para prevenir hipocalemia
- Amilorida também bloqueia trocador Na/H e canal de Ca²⁺ em certos contextos
- HAS resistente: amilorida ou espironolactona como 4ª droga (PATHWAY-2: espironolactona superior, mas amilorida boa alternativa se espironolactona intolerável por ginecomastia)
- Efeitos adversos: hipercalemia (especialmente se DRC + IECA/BRA); azotemia pré-renal com depleção excessiva
- Triantereno: depósitos urinários → cálculos de triantereno (lembrar em cálculos urinários não-cálcio não-úrico)
Vaptanas — Antagonistas de V2R (aquaréticos):
- Tolvaptana (Samsca® — Otsuka): antagonista V2R oral; bloqueia ADH → menos AQP2 → excreção de água livre (aquarese) sem perda de Na⁺
- Conivaptana IV (Vaprisol®): antagonista V1a+V2
- Indicação principal: Hiponatremia dilucional (SIADH, hiponatremia em ICC, cirrose) — corrige Na⁺ sem hipercalemia
- SALT-1 e SALT-2: tolvaptana vs placebo em hiponatremia → correção de Na⁺ em 80% sem restrição hídrica forçada
- Alerta FDA: tolvaptana não usar em DRC grave; pode causar hepatotoxicidade grave (TEMPO trial em DPRC autossômica dominante — retirada desse uso por hepatotoxicidade)
- Correção muito rápida de hiponatremia crônica: EVITAR → risco de mielinólise pontina central (síndrome de desmielinização osmótica) → disfunção neurológica permanente; meta de correção: <8-10 mEq/L em 24h
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