SGLT2 — mecanismo de ação, glicosúria e além do controle glicêmico
SGLT2 (Sodium-Glucose co-transporter 2 = co-transportador sódio-glicose tipo 2) é uma proteína de transporte expressa quase exclusivamente no segmento S1 do túbulo proximal renal — ela reabsorve ~90% da glicose filtrada pelo glomérulo junto com sódio (cotransporte eletroneutro 1:1 Na+:glicose).
Fisiologia da reabsorção de glicose renal:
- Glomérulo filtra toda a glicose plasmática (120 mL/min × glicose plasmática = carga filtrada)
- Em normoglicemia: quase 100% da glicose filtrada é reabsorvida no túbulo proximal (SGLT2 reabsorve ~90%; SGLT1 — no segmento S3 — reabsorbe os ~10% restantes)
- Capacidade máxima de reabsorção (Tm): ~180-200 mg/dL de glicose plasmática → acima disso → glicosúria (glicose aparece na urina — daí o nome grego diabetes mellitus = sifão de mel)
- Em DM2 não controlado: o Tm está aumentado (upregulation de SGLT2) → o rim absorve mais glicose → contribui para hiperglicemia
Mecanismo dos inibidores de SGLT2:
- Bloqueio seletivo de SGLT2 no túbulo proximal → glicose não é reabsorvida (mesmo dentro do Tm normal) → glicosúria de 60-100 g/dia → queda na glicemia plasmática → A1c reduz ~0.5-1%
- Ao perder glicose na urina: redução calórica (240-400 kcal/dia) → perda de peso modesta (2-4 kg)
- Diurese osmótica: glicose retida no túbulo leva água consigo → leve efeito diurético e natriurético → redução de pressão arterial (4-6 mmHg sistólica) sem ativação reflexa do SNS
Efeitos além da glicemia — a revolução dos SGLT2i:
Os ensaios cardiovasculares de segurança (CVOTs) revelaram benefícios surpreendentes:
- Cardioproteção — insuficiência cardíaca: redução marcante de hospitalização por insuficiência cardíaca descompensada (25-35%) — observada em todos os estudos com qualquer SGLT2i
- Renoproteção: retardo da progressão de doença renal crônica — redução de 30-40% de progressão para insuficiência renal terminal
- Esses benefícios cardiorrenais são independentes e aditivos ao efeito hipoglicemiante → beneficiam pacientes com ICC ou DRC sem diabetes
Mecanismos dos efeitos cardiorrenais (além da glicemia):
- Hemodinâmica glomerular: inibição de SGLT2 → menos reabsorção de sódio no proximal → maior sódio chega à mácula densa → ativação do feedback túbulo-glomerular → vasoconstrição aferente → redução de pressão intraglomerular → efeito renoprotetor (análogo ao mecanismo dos IECA/BRA, mas pela via diferente)
- Redução de pré-carga e pós-carga cardíaca: via natriurese e diurese → menos sobrecarga de volume → benefício em ICC
- Redução do ácido úrico plasmático: SGLT2 inibe co-transportador de urato URAT1 (por mecanismo indireto) → excreção renal de urato aumentada → queda de ácido úrico
- Efeito direto no miocárdio: hipótese de cetose leve (glicosuúria + menor insulina → leve cetogênese → β-hidroxibutirato como substrato energético preferencial para miocárdio insuficiente) → efeito inot rópico positivo indiretto? (mecanismo ainda debatido)
- Redução de fibrose e inflamação renal: evidência de redução de inflamação tubulointersticial por mecanismos envolvendo NF-κB e ativação de AMPK
Ensaios cardiorrenoprotegidos — EMPA-REG, CANVAS, DAPA-HF, DAPA-CKD e indicações além de DM2
Empagliflozina (Jardiance® — Boehringer Ingelheim / Lilly):
EMPA-REG OUTCOME (2015, NEJM) — mudou a cardiologia para sempre:
- 7020 pacientes DM2 com doença cardiovascular estabelecida → empagliflozina vs placebo
- Mortalidade cardiovascular: -38% (HR 0.62) — resultado inesperado para um antidiabético
- Hospitalização por IC: -35%; mortalidade por todas as causas: -32%
- Desfecho composto 3-MACE (IAM, AVC, morte CV): -14% (HR 0.86 — significativo)
- Resultado que lançou a era dos SGLT2i como drogas CV
EMPEROR-Reduced (2020) — empagliflozina em ICC com FE reduzida (ICFEr):
- 3730 pacientes com ICC-FEr (FEVE ≤40%), com ou sem DM2 → empagliflozina 10 mg vs placebo
- Hospitalização por ICC + morte CV: -25% (HR 0.75); hospitalização por IC isolada: -30%
- Benefício similar em diabéticos e não-diabéticos
EMPEROR-Preserved (2021) — empagliflozina em ICC com FE preservada (ICFEp):
- 5988 pacientes com ICFEp (FEVE ≥40%) → empagliflozina 10 mg vs placebo
- Hospitalização por ICC: -29%; 1ª droga a mostrar benefício significativo em ICFEp (um dos problemas mais refratários da cardiologia — ICFEp sem tratamento específico antes)
- Aprovada pela FDA 2022 para ICFEp
EMPA-KIDNEY (2023) — empagliflozina em DRC (TFGe 20-45 ou proteinúria):
- 6609 pacientes com DRC, com ou sem DM2 → empagliflozina 10 mg vs placebo
- Progressão renal (diálise, redução 40% de TFGe) ou morte renal: -28% (HR 0.72)
- Aprovada por FDA para DRC (2023) independente de DM2
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Dapagliflozina (Forxiga® — AstraZeneca):
DECLARE-TIMI 58 (2019) — DM2 com risco CV ou DCV estabelecida:
- 17.160 pacientes → dapagliflozina vs placebo; benefício em hospitalização por ICC: -27%
- Menor benefício que EMPA-REG em mortalidade CV porque população tinha menos DCV estabelecida (mais prevenção primária)
DAPA-HF (2019, NEJM) — dapagliflozina em ICC-FEr:
- 4744 pacientes ICC-FEr (FEVE ≤40%), com ou sem DM2
- Morte CV + hospitalização por ICC + deterioração urgente de IC: -26% (HR 0.74)
- 42% dos pacientes sem diabetes → benefício similar — confirmou que o efeito não é via controle glicêmico
- Aprovada FDA para ICC-FEr (2020)
DAPA-CKD (2020, NEJM) — dapagliflozina em DRC:
- 4304 pacientes DRC (TFGe 25-75 com proteinúria ≥200 mg/g), com e sem DM2
- Progressão renal + morte renal ou CV: -39% (HR 0.61)
- Redução de morte por qualquer causa: -31%
- Aprovada FDA para DRC (2021) independente de DM2
DELIVER (2022) — dapagliflozina em ICFEp:
- 6263 pacientes ICFEp (FEVE ≥40%) → dapagliflozina 10 mg vs placebo
- Morte CV + hospitalização ou visita urgente por IC: -18% (HR 0.82)
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Canagliflozina (Invokana® — Janssen/J&J):
CANVAS (2017) — DM2 com alto risco CV:
- Benefício CV; CREDENCE (2019): canagliflozina em nefropatia diabética com macroalbuminúria → redução de compostos renais em 30%
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Indicações dos SGLT2i (2024):
DM2: todos os 3 aprovados para controle glicêmico em DM2; preferidos em pacientes com DM2 + DCV estabelecida, + ICC, ou + DRC por benefício cardiorrenal
ICC: dapagliflozina e empagliflozina aprovadas FDA/Anvisa para ICC-FEr E ICFEp (ambas, com ou sem DM2); dose: dapagliflozina 10 mg/dia, empagliflozina 10 mg/dia
DRC: dapagliflozina e empagliflozina aprovadas FDA para DRC com proteinúria (TFGe ≥20), com ou sem DM2; canagliflozina aprovada para nefropatia diabética com albumiúria
Doses: dapagliflozina 10 mg/dia; empagliflozina 10 ou 25 mg/dia; canagliflozina 100 ou 300 mg/dia
Contraindicações/cuidados:
- TFGe < 20 mL/min: não usar (não há glicose suficiente sendo filtrada para haver efeito; risco de cetoacidose sem hiperglicemia)
- Infecções genitais: aumento de candidíase genital (vulvovaginal em mulheres, balanite em homens — por glicosúria → meio de cultura para fungos) → higiene genital rigorosa, tratar com antifúngico tópico; raramente infecções graves
- Cetoacidose euglicêmica (SGLT2i-associated DKA): risco em DM1, cirurgia, jejum prolongado, doença grave (sepse, vômito) → cetogênese com glicemia normal ou pouco elevada → DKA grave; suspender antes de cirurgia (2-3 dias), durante doenças graves
- Infecções do trato urinário: leve aumento de ITU (glicosúria facilita bactérias); ITU recorrente = considerar descontinuar
- Amputação de membros inferiores (especialmente canagliflozina — CANVAS): mecanismo incerto, maior com canagliflozina que outros; monitorar pés em diabéticos
- Fasciíte necrosante perineal (Fournier) — raro (<1:10.000) mas grave: reportada com SGLT2i; atenção a sinais de infecção perineal