Cortisol, eixo HPA e corticosteroides: prednisolona, dexametasona, hidrocortisona e insuficiência adrenal

Eixo HPA e síntese de cortisol: CRH, ACTH e a cascata do estresse

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA) — o sistema de resposta ao estresse:

CRH (Corticotropin-Releasing Hormone / Corticorrelina):

• 41 aminoácidos; hipotálamo (núcleo paraventricular); secretado em pulsos com ritmo circadiano (pico pela manhã ~8h; nadir à meia-noite)
• Viaja pelo sistema porta hipofisário ao lobo anterior da hipófise
• Liga receptor CRH-R1 (Gq) em corticotrofos → estimula síntese e liberação de ACTH
• Regulado por: estresse (físico/psicológico/inflamatório), citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF), hipoglicemia, aldosterona baixa, cortisol baixo

ACTH (Corticotrofina / Adrenocorticotropic Hormone):

• 39 aminoácidos (os primeiros 24 são farmacologicamente ativos); derivado de POMC (pro-opiomelanocortin) — mesmo precursor de β-endorfina, α-MSH, γ-MSH
• Liga MC2R (receptor de melanocortina-2) na zona fasciculada da adrenal → Gs → ↑ cAMP → PKA → ativa síntese de cortisol
• Estimula StAR (steroidogenic acute regulatory protein) → transporte de colesterol para mitocôndria → etapa limitante da esteroidogênese
• Em excesso: hiperpigmentação (MS hormônios também estimulam MC1R em melanócitos) — sinal clínico da doença de Addison e tumor produtor de ACTH

Síntese de Cortisol (zona fasciculada do córtex adrenal):

1. Colesterol → (CYP11A1 / P450scc) → Pregnenolona — mitocôndria
2. Pregnenolona → (CYP17A1) → 17-OH-pregnenolona → (HSD3B) → 17-OH-progesterona → (CYP21A2) → 11-deoxicortisol → (CYP11B1) → Cortisol

• CYP17A1: diz se a adrenal faz mineralocorticoides (zona glomerulosa, sem CYP17A1 → aldosterona) ou glicocorticoides/andrógenos (zona fasciculada/reticularis, com CYP17A1)

Feedback negativo (regulação HPA):

• Cortisol → hipotálamo (↓ CRH) + hipófise (↓ ACTH e repressão de POMC) → sistema autoregulado
• Feedback lento (horas, via transcrição gênica via GR nuclear) + rápido (minutos, não-genômico)

Proteína transportadora (CBG — Cortisol-Binding Globulin):

• 90% do cortisol circulante está ligado a CBG e albumina; apenas 10% livre é biologicamente ativo
• Inflamação/cirurgia: CBG cai → mais cortisol livre → resposta ao estresse aumenta
• Oral: contracepção hormonal → ↑ CBG → mais cortisol total mas não livre (mensuração enganosa)

Ritmo Circadiano do Cortisol:

• Pico às 6-8h: preparação para acordar, mobilização de energia
• Nadir à meia-noite: queda de 5-10x o pico
• Trabalho noturno, jet lag, insônia: perturbam eixo HPA cronicamente → implicações metabólicas

Efeitos fisiológicos dos glicocorticoides e mecanismo de ação via receptor GR

Receptor de Glicocorticoide (GR / NR3C1) — fator de transcrição nuclear:

Mecanismo clássico (genômico):

1. Cortisol (lipofílico) atravessa membrana celular
2. Liga GR no citoplasma → GR se dissocia de proteínas chaperonas (HSP90, HSP70, FKBP51)
3. Dímero GR-cortisol → translocação nuclear
4. Liga GREs (glucocorticoid response elements) no DNA → ativa transcrição de genes anti-inflamatórios (IκBα, MAPK phosphatase-1, lipocortina/anexina-1) → reprime genes pró-inflamatórios (IL-1, IL-6, TNF, COX-2, iNOS) via interação proteína-proteína com NF-κB e AP-1
5. Latência de horas (transcrição → mRNA → proteína)

Mecanismo não-genômico (rápido, minutos):

• GR citoplasmático ativa PI3K → Akt → vasoconstrição rápida
• GR de membrana → endocannabinóides → modulação rápida de HPA

Efeitos Metabólicos do Cortisol:

Carboidratos (glicocorticoides = "glucocorticoides"):

• ↑ Gliconeogênese hepática (induz PEPCK, G6Pase)
• ↑ Resistência à insulina periférica → hiperglicemia → diabetes iatrogênico em uso crônico
• Redistribuição de glicogênio

Proteínas e músculo:

• Catabolismo muscular: aumenta proteólise → aminoácidos para gliconeogênese
• Miopatia por corticoide: fraqueza proximal (quadríceps, deltóide) — clínica do Cushing e de uso crônico

Lipídios:

• Lipólise em extremidades + Lipogênese central (truncal, face — "fácies em lua cheia", "corcova de búfalo")
• Distribuição centrípeta de gordura = sinal característico do Cushing

Imunológico/Anti-inflamatório:

• ↓ Produção de citocinas: IL-1, IL-2, IL-6, TNF, IFN-γ
• ↓ Fosfolipase A2 (via lipocortina → menos AA → menos prostaglandinas e leucotrienos)
• ↓ Cox-2 (indiretamente)
• Linfopenia (redistribuição), neutrofilia (↓ marginalização e apoptose)
• ↓ Síntese de IgG (doses altas)

Ósseo: osteoporose por corticoide:

• ↓ Absorção de Ca²⁺ intestinal (antagoniza VDR), ↑ Ca²⁺ urinário (Fanconi-like)
• ↓ Síntese de osteocalcina → menos formação óssea
• ↑ RANKL/↓ OPG → mais osteoclastogênese → mais reabsorção
• Risco alto com prednisolona ≥7.5 mg/dia por >3 meses → Bisfosfonato profilático (alendronato) indicado

Renal/eletrólitos:

• Alguma atividade mineralocorticoide (especialmente hidrocortisona e cortisol) → retenção de Na⁺/H₂O, excreção de K⁺
• Prednisolona tem menos atividade mineralocorticoide que hidrocortisona

Cardiovascular: vasoconstricção (augmenta resposta às catecolaminas), hipertensão, risco de tromboembolismo (↑ PAI-1, fator VIII)

Crescimento: suprime GH e IGF-1 → crescimento retardado em crianças com uso prolongado

Corticosteroides aprovados: prednisolona, dexametasona, hidrocortisona e betametasona

Tabela Comparativa de Corticosteroides:

| Fármaco | Potência GC (relativa) | Potência MC | Meia-vida biológica | Usos principais | |---|---|---|---|---| | Cortisol (hidrocortisona) | 1 | 1 | 8-12h | Reposição em IA, alergias agudas | | Cortisona | 0.8 | 0.8 | 8-12h | Oral (pró-droga do cortisol) | | Prednisolona | 4 | 0.8 | 12-36h | Artrite, asma, doenças autoimunes | | Prednisona | 4 | 0.8 | 12-36h | Pró-droga → prednisolona (11-β-HSD hepática) | | Metilprednisolona | 5 | 0.5 | 12-36h | IV em emergências (status asmático, SCI agudo) | | Triancinolona | 5 | 0 | 12-36h | Intra-articular, cutâneo | | Dexametasona | 25-30 | ~0 | 36-72h | Edema cerebral, Cushing diagnóstico, COVID-19, prematuridade | | Betametasona | 25-30 | ~0 | 36-72h | Maturação pulmonar fetal, dermatologia tópica | | Fludrocortisona | 10 | 125 | 12-36h | Reposição mineralocorticoide em Addison, HAO | | Beclometasona inalada | 100+ inalado | ~0 | — | Asma, rinite alérgica |

Dexametasona — o mais usado para situações específicas:

• COVID-19 severo (RECOVERY trial, 2020): 6 mg/dia por 10 dias → mortalidade -35% em pacientes com O₂/VM; nenhum benefício (possível dano) em doença leve; NNT impressionante de ~8-9 para pacientes em VM
• Edema cerebral peritumoral: 4-8 mg IV → reduz edema vasogênico em 48-72h (gliomas, metástases)
• Meningite bacteriana: 0.15 mg/kg IV antes do antibiótico → reduz TNF/IL-1 em resposta inflamatória → menos sequelas neurológicas em adultos (especialmente pneumococo)
• Supressão adrenal para diagnóstico: teste de supressão com dexametasona (1 mg às 23h → cortisol sérico às 8h; normal <1.8 µg/dL) → rastreio de Síndrome de Cushing
• Prematuridade: betametasona IM (não dexametasona — por maior depósito) 24-34 semanas → maturação pulmonar fetal → menos SDR neonatal
• Emese pós-quimio (CINV): dexametasona 8-12 mg IV como parte do esquema antiemético (sinérgico com ondansetron + aprepitant)

Corticosteroides inalados (ICS) para asma:

• Beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida
• Primeira linha de tratamento controlador de asma (GINA guidelines)
• Efeitos locais: candidíase orofaríngea (bochechar após inalação), rouquidão (laringite)
• Efeito sistêmico com altas doses: supressão de eixo HPA, crescimento reduzido em crianças (efeito dose-dependente — doses baixas: efeito mínimo)

Usos dos corticosteroides sistêmicos (exemplos principais):

• Doenças reumáticas: AR, LES, vasculite, polimialgia reumática
• Asma grave, DPOC exacerbado
• Doenças inflamatórias intestinais (DII): Crohn, RCU — indução de remissão (não manutenção)
• Transplante: imunossupressão (+ ciclosporina + azatioprina ou micofenolato)
• Doenças alérgicas graves, anafilaxia (adjunto à adrenalina)
• Esclerose múltipla (recidivas): metilprednisolona 1 g/dia × 3-5 dias → reduz duração da crise

Insuficiência adrenal, doença de Addison, Cushing e supressão do eixo HPA

Insuficiência Adrenal (IA):

IA primária (Doença de Addison) — falência do córtex adrenal:

• Autoimune (80-90%): autoanticorpos anti-21-hidroxilase (CYP21A2) — associada a poliendocrinopatia autoimune tipo 1 e 2
• Infecciosa: tuberculose (causa histórica mais comum mundialmente), fúngica (histoplasmose, coccidioidomicose), CMV em imunocomprometidos
• Metastática (bilateral), hemorragia adrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen: meningococcemia)
• Adrenoleucodistrofia (ABCD1 gene): homens jovens, IA + desmielinização
• Déficit: cortisol + aldosterona + DHEA

Clínica do Addison:

• Fadiga crônica, fraqueza, perda de peso, náusea, vômito, dor abdominal
• Hipotensão (ortostática ou em repouso) — por falta de mineralocorticoide + glicocorticoide
• Hiperpigmentação (pele, mucosas, cicatrizes, dobras) — ACTH elevado → estimulação de MC1R
• Hiponatremia (falta de aldosterona → perde Na⁺ + falta de cortisol → ADH elevado) + Hipercalemia (falta de aldosterona) + Hipoglicemia
• Crise adrenal: colapso circulatório, vômito, dor abdominal intensa precipitada por estresse (infecção, cirurgia, trauma) → emergência médica

Diagnóstico:

• Cortisol sérico 8h <3 µg/dL → forte evidência de IA; >18-20 → exclui
• Teste de estimulação com ACTH (Synacthen/Cortrosyn 250 µg IM/IV): cortisol 60 min < 18-20 µg/dL → IA
• ACTH basal elevado → IA primária; ACTH baixo → secundária
• Anticorpos anti-21-OH, TC adrenal

Tratamento:

• Hidrocortisona 15-25 mg/dia (2/3 de manhã, 1/3 à tarde) — mimetiza ritmo circadiano
• Fludrocortisona (Florinef®) 50-100 µg/dia — reposição mineralocorticoide
• Regra dos dias de estresse (sick day rules): dose dobrada ou triplicada em febre, cirurgia, estresse físico maior; parenteral se vômito
• Crise adrenal: hidrocortisona 100 mg IV bolus + 50-100 mg IV q6-8h + soro fisiológico IV

IA secundária — baixo ACTH (hipófise/hipotálamo):

• Causa mais comum: retirada de corticoide exógeno (supressão do eixo HPA)
• Sem hiperpigmentação; mineralocorticoide preservado (aldosterona depende de angiotensina mais que ACTH)
• Manejo: reintrodução de hidrocortisona, desmame gradual

Síndrome de Cushing (excesso de glicocorticoides):

• Exógeno (iatrogênico) — mais comum: uso prolongado de corticoides
• Endógeno:

- Doença de Cushing (ACTH-dependente): adenoma de hipófise → excesso de ACTH → hiperplasia adrenal bilateral; 70% dos endógenos - Tumor ACTH ectópico: CPCP (célula pequena), carcinoide pulmonar, timo; ACTH muito elevado + hipocalemia proeminente - Adenoma adrenal: ACTH-independente

Clínica do Cushing:

• Obesidade central, "fácies de lua cheia", "corcova de búfalo", estrias violáceas largas (>1 cm)
• Hipertensão, diabetes mellitus
• Osteoporose, fraturas
• Pele fina, equimoses fáceis, cicatrização lenta
• Miopatia proximal
• Hirsutismo, irregularidades menstruais, acne
• Transtornos psiquiátricos (depressão, psicose)

Diagnóstico do Cushing:

1. Rastreio: cortisol livre urinário 24h (×2) ou cortisol salivar meia-noite (×2) ou teste de supressão com dexametasona 1 mg
2. Confirmar e localizar: ACTH basal (alto = dependente, baixo = independente), RM hipófise, RMN/TC adrenal, cateterismo de seio petroso bilateral (diferencia hipófise de ectópico)

Tratamento do Cushing endógeno: cirurgia (transesfenoidal para adenoma hipofisário; adrenalectomia para adenoma adrenal); radioterapia hipofisária; medicamentos bloqueadores de esteroidogênese (metirapona, cetoconazol, osilodrostat, levocetoconazol) em casos não cirúrgicos ou enquanto aguarda cirurgia

Perguntas frequentes sobre corticosteroides e eixo HPA