Tratamento da gota — colchicina, alopurinol, febuxostat e rasburicase: hiperuricemia, xantina oxidase e cristais de urato monossódico

Fisiopatologia da gota — hiperuricemia, cristais de MSU e inflamação

Gota — a artropatia inflamatória cristalina mais importante:

Metabolismo do ácido úrico:

• Ácido úrico (AU) é o produto final do catabolismo das purinas (adenina e guanina → hipoxantina → xantina → ácido úrico) pela xantina oxidase nos humanos; diferentemente de outros mamíferos (exceto símios), humanos perdem a uricase evolucionariamente → não convertem AU em alantoína (solúvel) → AU é o produto final pouco solúvel
• Produção: 2/3 endógena (metabolismo celular e turnover de ácidos nucleicos), 1/3 exógena (alimentos ricos em purinas: carnes vermelhas, vísceras, frutos do mar; frutose → induz síntese de purinas; álcool → aumenta produção e reduz excreção de AU)
• Excreção: 70% renal (ânion orgânico secretado pelos transportadores URAT1/OAT na membrana apical do túbulo proximal; reabsorvido em > 90% e secretado em pequena fração — balanço líquido: excreção de apenas 10% do AU filtrado) + 30% intestinal (ABCG2 transportador no epitélio intestinal)
• Solubilidade do urato: máxima de 6,8 mg/dL no soro a 37°C (fisiológico); articulações periféricas mais frias (dedo do pé, tornozelo, joelho) têm solubilidade ainda menor (abaixo de 6 mg/dL) → cristalização preferencial nessas áreas frias
• Hiperuricemia: nível sérico > 6,8 mg/dL (ponto de saturação bioquímica); > 7 mg/dL (critério clínico geralmente adotado); prevalência de 20% em adultos nos EUA; mas apenas 10-20% dos hiperuricêmicos desenvolvem gota clínica

Como os cristais de MSU causam artrite aguda:

1. Cristais de MSU (monossódio urato monohidratado — forma em agulha, altamente birrefringente negativo na microscopia polarizada — diagnóstico definitivo de gota) depositam-se nas cartilagens, membranas sinoviais e tecidos periarticulares de articulações afetadas
2. Liberação aguda de cristais (precipitada por trauma minor, cirurgia, dieta rica em purinas, álcool, início de alopurinol, medicações uricosúricas) → fagocitose por sinoviócitos e macrófagos residentes → ativação do inflamassoma NLRP3 (Nod-like receptor pyrin domain 3): cristais são reconhecidos como DAMPs → cristais lisam os lisossomos dos fagócitos → catepsina B liberada → ativa NLRP3 → processamento da caspase-1 → clivagem de pro-IL-1β → secreção de IL-1β ativa
3. IL-1β ativa endotélio sinovial → liberação de IL-6, TNF-α, IL-8 (CXCL8) → recrutamento massivo de neutrófilos → NETose e mais liberação de cristais → ciclo auto-amplificador de inflamação
4. Resultado: artrite monoarticular aguda MUITO intensa (extremamente dolorosa), com eritema, calor, edema — o primeiro dedo do pé (articulação metatarsofalangeana — "podagra") em 50-60% dos primeiros ataques; tornozelo, joelho, cotovelo também comuns

Fases clínicas da gota:

1. Hiperuricemia assintomática (décadas antes da gota clínica)
2. Artrite gotosa aguda (ataques de 3-10 dias que resolvem espontaneamente)
3. Gota intercrítica (períodos sem sintomas entre os ataques; progressivamente mais curtos)
4. Gota crônica tofácea: depósitos de urato (tofos) visíveis e palpáveis subcutaneamente (orelhas, tendão de Aquiles, cotovelo), artropatia crônica destrutiva, urolitíase (cálculos de ácido úrico)

Comorbidades associadas: hipertensão, síndrome metabólica, DRC, DCV, diabetes — o AU é marcador de risco cardiovascular independente; diuréticos tiazídicos e de alça, ciclosporina, pirazinamida (anti-TB), aspirina em dose baixa elevam o AU

Colchicina, AINEs, glicocorticóides, alopurinol, febuxostat e rasburicase

TRATAMENTO DA ARTRITE GOTOSA AGUDA:

COLCHICINA (Colchis® — EMS; genérico):

Mecanismo (antiinflamatório específico para gota):

• Liga-se à tubulina (subunidade α-β da tubulina) na interface do heterodímero → impede a polimerização dos microtúbulos → microtúbulos são essenciais para quimiotaxia de neutrófilos (migração ativa usando filopódios citoesqueléticos) e para a liberação de grânulos (degranulação) → inibe seletivamente a migração de neutrófilos para a articulação e a fagocitose de cristais
• Também inibe o processamento do inflamassoma NLRP3 e a secreção de IL-1β pelos neutrófilos
• Não é analgésico; não reduz ácido úrico; age especificamente na inflamação por cristais de MSU e por cristais de pirofosfato de cálcio (DPCF/pseudogota)

Esquema para ataque agudo de gota: baixa dose (evidência do AGREE trial, Ann Intern Med 2010): colchicina 1,2 mg VO na primeira dose → 0,6 mg após 1h → depois 0,6 mg 2x/dia até resolução (máximo 3 dias); NÃO usar alta dose (1,2 mg a cada 2h até diarreia — esquema antigo obsoleto → mesmo eficácia, muito mais toxicidade GI)

Profilaxia de novos ataques durante início de terapia hipouricemiante: colchicina 0,5-0,6 mg 1-2x/dia por 6 meses (o início do alopurinol mobiliza depósitos de urato → pode precipitar ataques agudos → colchicina profilática previne isso)

Toxicidade:

• GI dose-dependente: diarreia, náuseas, vômitos, cólica (inibição de microtúbulos em células intestinais de rápida divisão → atrofia vilositária) → dose baixa moderna reduz muito essa toxicidade
• Miopatia e neuropatia: especialmente em uso crônico e em IR/IH → monitorar CK em uso crônico
• Inibição de medula óssea: com superdose ou uso crônico em IR → pancitopenia
• Interações: ciclosporina → nível de colchicina aumenta muito (P-gp e CYP3A4 compartilhados) → miopatia e neuropatia graves; também com eritromicina, claritromicina, fluconazol, estatinas (sinergismo para miopatia)
• Contraindicações: IR grave (TFG < 30), IH grave, uso de inibidores de P-gp/CYP3A4 potentes

AINEs (naproxeno, indometacina, ibuprofeno): primeira linha alternativa; contraindicados em IR, DCV, úlcera péptica; indometacina 50 mg 3x/dia por 3-5 dias → eficaz mas mais efeitos GI e cardiovasculares que colchicina

Glicocorticóides (prednisona, prednisolona, metilprednisolona IV, betametasona/triamcinolona intra-articular): quando colchicina e AINEs são contraindicados (especialmente em IR, IC avançada, polimedicados); prednisona 30-40 mg/dia por 3-5 dias; injeção intra-articular de triancinolona é excelente em monoartrite acessível

ANAKINRA (Kineret® — Sobi): antagonista do receptor de IL-1 (IL-1Ra) → bloqueia IL-1β (central na gota); reservado para gota refratária ou quando todas as opções acima são contraindicadas; uso off-label mas eficaz

TRATAMENTO CRÔNICO — TERAPIA HIPOURICEMIANTE (ULT):

Quando iniciar ULT? ACR (American College of Rheumatology) guidelines 2020: iniciar quando: ≥ 2 ataques de gota por ano; OU ataque único + DRC estágio ≥ 3; OU tofos (clínicos ou radiológicos); OU urolitíase por ácido úrico; OU artropatia radiológica por gota. Alvo de AU sérico: < 6 mg/dL (< 5 mg/dL em presença de tofos para dissolver os depósitos)

ALOPURINOL (Zyloprim® — Aspen; genérico) — primeira linha, mais usada globalmente:

Mecanismo: inibe a xantina oxidase (XO) → sem conversão de hipoxantina → xantina → ácido úrico → acúmulo de hipoxantina e xantina (mais solúveis que ácido úrico, excretadas facilmente) → queda de AU sérico e urinário (ao contrário dos uricosúricos que deslocam o AU para a urina);

• Alopurinol é metabolizado a oxipurinol (metabolito ativo de meia-vida longa — 18-30h) que é o inibidor principal de XO
• Oxipurinol é eliminado por excreção renal → acumula em IR → reduzir dose (iniciar com 50 mg/dia em IR grave, aumentar lentamente)

Dosagem: iniciar com 100 mg/dia → aumentar 100 mg a cada 2-4 semanas monitorando AU sérico → dose alvo que alcance AU < 6 mg/dL (pode ser 200-800 mg/dia); começar ao mesmo tempo que profilaxia com colchicina

Toxicidade:

• DRESS/SJS (Allopurinol hypersensitivity syndrome): reação rara mas potencialmente fatal; síndrome de hipersensibilidade grave com febre, rash, eosinofilia, hepatite, nefrite; especialmente risco com HLA-B*5801 (muito prevalente em coreanos — 6-8%, tailandeses — 8%, han-chineses — 6-8%; raro em europeus — 0.1%) → triagem HLA-B*5801 obrigatória antes de iniciar alopurinol em descendentes de grupos de alto risco
• Rash maculopapular (2-5%): interromper imediatamente; após meses pode tentar dessensibilização
• Azatioprina + alopurinol: CONTRAINDICAÇÃO ABSOLUTA — alopurinol inibe XO que metaboliza 6-mercaptopurina (produto ativo da azatioprina) → acúmulo massivo de 6-MP → pancitopenia fatal; se necessitar ambos, reduzir azatioprina para 25% da dose

FEBUXOSTAT (Adenuric® — Menarini; Uloric® — EUA; Takeda):

Mecanismo: inibidor NÃO-purínico (estrutura diferente do alopurinol) de xantina oxidase → inibe tanto a forma oxidada quanto reduzida de XO (mais completo que alopurinol que inibe só a forma reduzida) → mais potente na redução do AU

Vantagens sobre alopurinol: NÃO requer ajuste de dose em IR leve-moderada (metabolizado pelo fígado — não acumula em IR); NÃO tem risco de hipersensibilidade HLA-B*5801; pode ser usado em pacientes que tiveram reação leve ao alopurinol (estrutura diferente)

Dosagem: 40-120 mg/dia VO 1x/dia

Segurança cardiovascular: trial CARES (NEJM 2018): febuxostat vs alopurinol em cardiopatas com gota — mortalidade cardiovascular significativamente MAIOR com febuxostat (HR 1.34); FDA emitiu black box warning em 2019; usar com cautela ou preferir alopurinol em pacientes com DCV estabelecida; trial subsequente (FAST, Lancet 2020, pacientes de alto risco CV) não encontrou diferença significativa → debate permanece

PROBENECIDA / BENZBROMARONA (uricosúricos):

• Inibem os transportadores de reabsorção de urato (URAT1 e OAT4) no túbulo proximal → mais urato excretado na urina → AU sérico cai
• Problema: AU urinário AUMENTA → risco de cálculos renais e nefropatia úrica (hiperhidratação essencial); NÃO usar em IR (TFG < 30 — perdem eficácia) ou em urolitíase prévia
• Alternativas de 2ª linha quando alopurinol e febuxostat são inadequados

RASBURICASE (Fasturtec® — Sanofi-Genzyme):

• Uricase recombinante → oxida o urato diretamente em alantoína (muito mais solúvel) → queda rápida e drástica do AU sérico em horas
• Indicação específica: profilaxia e tratamento da hiperuricemia na síndrome de lise tumoral (SLT) — leucemias agudas, linfomas de alto grau em quimioterapia: maciça lise de células tumorais libera DNA → hipoxantina → xantina → AU → depósito em rim → IRA por nefropatia úrica; rasburicase elimina esse AU com eficácia muito superior ao alopurinol na SLT grave
• Contraindicação ABSOLUTA: deficiência de G6PD — rasburicase gera H₂O₂ como subproduto → hemólise grave em G6PD deficientes → TRIAGEM OBRIGATÓRIA de G6PD antes do uso (especialmente em africanos, mediterrâneos, asiáticos — populações de alto risco para déficit de G6PD)
• Amostra de sangue para AU: deve ser coletada em tubo resfriado em gelo e processada imediatamente → rasburicase continua oxidando o urato in vitro na amostra após coleta → resultados falsamente baixos se amostra não for imediatamente resfriada/processada

Perguntas frequentes sobre gota e hiperuricemia