Cloroquina e hidroxicloroquina — antimalariais com papel central em doenças autoimunes
Cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ) são aminoquinolinas com múltiplas ações farmacológicas — antimalarial, anti-inflamatório, imunomodulador, antiviral. A HCQ é um derivado hidroxilado da cloroquina com perfil de segurança ligeiramente melhor.
Malária — mecanismo de ação das aminoquinolinas:
- *Plasmodium* (parasita causador de malária) invade eritrócitos → digere hemoglobina em um vacúolo digestivo ácido → hemoglobina → heme livre (grupo ferro-porfirina) é tóxico para o parasita → normalmente o parasita polimeriza o heme em hemozoína (cristal de pigmento negro inerte)
- Cloroquina acumula no vacúolo digestivo ácido (base fraca que fica protonada em pH ácido → fica presa no vacúolo = ion trapping) → inibe a polimerização do heme em hemozoína → heme livre se acumula → tóxico para membranas do parasita → morte do plasmodium
- Age apenas nas formas eritrocíticas (intraeritrocitárias) → elimina parasitemia mas não elimina as formas hepáticas (hipnozoítas) de P. vivax e P. ovale
- Resistência à cloroquina (P. falciparum resistente — comum em África subsaariana, sudeste asiático, Amazônia): mutações no transportador PfCRT (chloroquine-resistance transporter) → cloroquina não se acumula mais no vacúolo digestivo → alternativas: artemisinas (artesunato + lumefantrina ou amodiaquina = artemisinin-based combination therapy = ACT), mefloquina, atovaquona-proguanil
Malária — profilaxia e tratamento:
- P. falciparum (malária grave): NÃO usar cloroquina (resistência) → artesunato IV (casos graves, hospitalares) ou ACT oral
- P. vivax, P. ovale, P. malariae (regiões sensíveis): cloroquina oral ainda eficaz → 25 mg/kg total em 3 dias (dias 0, 0.5, 1, 2)
- P. vivax/ovale: após cloroquina → adicionar primaquina (elimina hipnozoítas hepáticos, prevenindo recaídas) — contraindicada em deficiência de G6PD (causa hemólise hemolítica)
- Profilaxia: cloroquina semanal (regiões sensíveis); mefloquina ou atovaquona-proguanil para regiões com falciparum resistente
Hidroxicloroquina (HCQ — Reuquinol® / Plaquinol® — genérico) em doenças autoimunes:
Mecanismo imunológico:
- HCQ acumula em lisossomos das CPAs (células apresentadoras de antígenos) → aumenta o pH lisossomal → inibe a degradação proteolítica de antígenos nos lisossomos → menos processamento e apresentação de autoantígenos via MHC-II → menos ativação de células T autoreativas
- Inibe produção de IFN-α pelas células dendríticas plasmocitoides (via TLR7/TLR9 — ácidos nucleicos de nucleossomas circulantes disparam TLR em LES → inibe esse sinal → reduz o loop inflamatório do lúpus)
- Efeito antitrombótico modesto (relevante no LES com síndrome antifosfolípide)
Indicações de HCQ em doenças autoimunes:
- LES (lúpus eritematoso sistêmico): pilar fundamental da terapia — reduz surtos lúpicos, melhora sobrevida em longo prazo, efeito cardioprotetor (reduz evento cardiovascular), efeito antitrombótico, reduz infecções; recomendada em TODOS os pacientes com LES (sem contraindicações): dose 5 mg/kg/dia de HCQ (máximo 400 mg/dia — limite para reduzir toxicidade retinal)
- Artrite reumatoide: componente do protocolo triple therapy (HCQ + metotrexato + sulfassalazina) em AR leve-moderada
- Sjögren primário: reduz sintomas sistêmicos
- Lúpus cutâneo (sem sistêmico): HCQ eficaz nas lesões cutâneas
Toxicidade da HCQ:
- Retinopatia (principal toxicidade grave): deposição de HCQ no epitélio pigmentar retiniano → toxicidade cumulativa → perda de células fotorreceptoras (cones e bastonetes) → padrão de lesão em bull's-eye (alvo) na macula → perda visual periférica progressiva e eventual perda central; geralmente irreversível; risco em <5 anos de uso: <1%; risco aumenta após 10 anos de uso contínuo; fatores de risco: dose > 5 mg/kg/dia, insuficiência renal (HCQ acumula), doença macular prévia; rastreamento: exame oftalmológico anual (campo visual, OCT macular) a partir do 5º ano (antes se fatores de risco); se detectada toxicidade: parar HCQ imediatamente
- Náusea, diarreia (mais com cloroquina que HCQ)
- Toxicidade cardíaca rara (bloqueio AV, miocardiopatia) com uso muito prolongado
- Hemólise em deficientes de G6PD (teste antes de iniciar em populações de risco)
- Cloroquina é mais tóxica que HCQ (retina e cardíaco) → prefere-se HCQ na prática clínica
Ivermectina, albendazol, mebendazol e praziquantel — anti-helmínticos e antiprotozoários
Ivermectina (Ivermec® / Revectina® / Mectizan® — MSD; genérico):
Mecanismo de ação:
- Ivermectina se liga seletivamente a canais de Cl⁻ regulados por glutamato (GluCl channels) presentes apenas em invertebrados (insetos e helmintos) — ausentes em mamíferos → seletividade alta
- GluCl channels nos neurônios e células musculares do parasita → ivermectina os abre constitutivamente → influxo de Cl⁻ → hiperpolarização celular → paralisia tônica de musculatura faríngea e somática → incapacidade de alimentação e de movimentação → morte do parasita
- Também potencializa GABA em sinapses inibitórias dos helmintos
- Em mamíferos: GluCl channels ausentes; ivermectina em doses terapêuticas não penetra bem a BHE (substrato de P-gp) → segura no SNC humano (ATENÇÃO: em pacientes com infecção por Loa loa com alta microfilaremia ou com LOA LOA encefalite pós-ivermectina se observa em algumas populações africanas; também contraindicada em animais com mutação MDR1/ABCB1 como Collies → encefalotoxicidade por aumento de penetração no SNC)
Indicações de ivermectina (em humanos):
- Oncocercose (cegueira dos rios — Onchocerca volvulus): ivermectina mata microfilárias e reduz carga de vermes adultos → principal droga no programa de eliminação da OMS (Mectizan Donation Program — Merck/MSD doa ivermectina para populações endêmicas da África desde 1987 — um dos maiores programas de doação de medicamentos da história)
- Estrongiloidíase (Strongyloides stercoralis — larva currens, síndrome de hiperinfecção): ivermectina 200 mcg/kg/dia × 2 dias = droga de escolha (mais eficaz que tiabendazol); em imunocomprometidos: S. stercoralis pode causar hiperinfecção fatal → tratar antes de imunossupressão
- Escabiose (sarna — Sarcoptes scabiei): ivermectina 200 mcg/kg dose única oral (repetir em 2 semanas); eficaz mas permetrina tópica ainda é 1ª linha em não-complicada; ivermectina especialmente útil em sarna crostosa/norueguesa (carga parasitária altíssima) e em surtos institucionais
- Pediculose capitis (piolho da cabeça): formulação tópica aprovada; dose oral usada off-label
- Filariose (Wuchereria bancrofti — elefantíase): ivermectina + albendazol (programa de eliminação linfática)
- Não aprovada para COVID-19 apesar de ampla publicidade — grandes ensaios randomizados (TOGETHER trial, ACTIV-6, PRINCIPLE) mostraram ausência de benefício em COVID leve-moderado
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Albendazol (Zentel® — GlaxoSmithKline; genérico) e Mebendazol (Vermox® — genérico):
Mecanismo:
- São benzimidazóis → se ligam à β-tubulina parasitária com alta afinidade → inibem a polimerização dos microtúbulos → comprometem absorção de glicose pelo helminto (microtúbulos necessários para captação de glicose) → depleção energética → morte do verme
- Albendazol tem melhor biodisponibilidade sistêmica (importante para infecções teciduais) → preferivelmente tomado com refeição gordurosa (aumenta absorção)
- Mebendazol: má absorção sistêmica → age principalmente no lúmen intestinal → melhor para nematódeos intestinais luminais; menor eficácia em infecções teciduais
Indicações:
- Albendazol 400 mg: ascaridíase, ancilostomíase, tricocefalíase, enterobíase (oxiúros), estrongiloidíase (mas ivermectina é preferível), giardíase (off-label), toxocaríase
- Neurocisticercose (Taenia solium larvas no SNC — cisticercos): albendazol 15 mg/kg/dia × 8-30 dias + corticosteroide (dexametasona — para controlar inflamação causada pela morte dos cisticercos) = tratamento padrão; praziquantel alternativo
- Equinococose/hidatidose (Echinococcus granulosus): albendazol pré e pós-cirurgia (reduz risco de implantação); pode ser usado como tratamento primário em casos inoperáveis
- Mebendazol 500 mg dose única: ascaridíase, ancilostomíase; ou 100 mg 2x/dia × 3 dias para tricocefalíase
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Praziquantel (Cestox® / Biltricide® — Bayer; genérico):
Mecanismo:
- Altera permeabilidade a Ca²⁺ do tegumento dos platelmintos (cestódeos e trematódeos) → influxo de Ca²⁺ → espasmo muscular → exposição de antígenos do tegumento (normalmente mascarados) → ataque pelo sistema imune do hospedeiro → morte
- Muito eficaz contra platelmintos (cestódeos = tênias, trematódeos = esquistossomas) mas ineficaz contra nematódeos
Indicações:
- Esquistossomose mansoni (Schistosoma mansoni — endêmica no Brasil — vários estados + Minas Gerais) e outras espécies: praziquantel 40-60 mg/kg dose única (S. mansoni) ou dividida em 2-3 tomadas; droga de escolha da OMS; altamente eficaz
- Cisticercose intestinal (Taenia saginata e Taenia solium — forma intestinal): praziquantel 5-10 mg/kg dose única; niclosamida alternativa
- Neurocisticercose (forma cerebral): praziquantel ou albendazol; albendazol preferido (melhor penetração no SNC)
- Difilobortiose (Diphyllobothrium latum — tênia do peixe): praziquantel 25 mg/kg dose única
- Clonorquíase, opistorquíase (trematódeos hepáticos): praziquantel 75 mg/kg/dia × 2 dias