Antimaláricos — cloroquina, hidroxicloroquina e artesunato: mecanismo no heme, malária grave, lúpus e artrite reumatoide

Malária — ciclo do Plasmodium e mecanismo dos antimaláricos clássicos

MALÁRIA — infecção pelo protozoário Plasmodium (5 espécies que infectam humanos: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi):

• ~250 milhões de casos anuais + 600.000 mortes (2022, OMS) — principalmente África subsaariana e Sul/Sudeste Asiático; no Brasil: Amazônia (P. vivax em 80%, P. falciparum em 20%)
• P. falciparum = mais grave: citoaderência (eritrócitos infectados se ligam ao endotélio via PfEMP1 → obstrução microvascular) → malária grave (cerebral, pulmonar, renal), coma, morte
• P. vivax: hipnozoítas dormentes no fígado → recaídas meses-anos depois

Ciclo de vida (simplificado):

1. Esporozoítos injetados pelo mosquito Anopheles → hepatócitos → esquizontes hepáticos → merozoítos liberam para corrente sanguínea (fase hepática = assintomática)
2. Merozoítos invadem eritrócitos → trofozoítos → esquizontes eritrocitários → ruptura eritrócito (liberação de merozoítos, hemozoína, toxinas) → febre, calafrios, anemia (fase eritrocitária = sintomática; ciclos de 48h para P. falciparum/vivax, 72h para P. malariae)
3. Gametócitos (feminino + masculino) → mosquito os ingere → fertilização no intestino do mosquito → oocistos → esporozoítos nas glândulas salivares → próxima picada

Digestão de hemoglobina pelo Plasmodium (alvo do cloroquina):

• O Plasmodium na fase eritrocitária digere a hemoglobina no VACÚOLO DIGESTIVO (organela ácida, pH 5.0-5.5 — compartimento lisossomal) para obter aminoácidos para sua própria síntese proteica
• Libera o grupo prostético heme (ferroprotoporfrina IX = FP) → heme livre é ALTAMENTE TÓXICO (gera ROS, lisa membranas)
• O Plasmodium cristaliza o heme em hemozoína (malária pigment — β-hematina) → forma insolúvel e não-tóxica; essa cristalização é realizada pela proteína PfHRP2 e outras proteínas

MECANISMO DOS ANTIMALÁRICOS QUINOLÍNICOS:

Cloroquina e Hidroxicloroquina — inibem a heme polimerização:

1. São bases fracas → concentram-se nos compartimentos ácidos (vacúolo digestivo) por ion trapping (molécula protonada → carregada → fica presa no compartimento ácido) → concentração 1000x maior que no plasma
2. Ligam-se ao heme monômero e dímero → bloqueiam a polimerização → acúmulo de heme livre tóxico → ROS → dano de membrana → morte do parasita

• Também interagem com a membrana lisossomal das células hospedeiras (imunossupressão — base para uso em lúpus/AR — discutido abaixo)

Resistência à cloroquina (P. falciparum):

• Mutações no gene pfcrt (P. falciparum chloroquine resistance transporter — CRT) → bomba de efluxo que expulsa a cloroquina do vacúolo digestivo → cloroquina não se acumula → não age
• Resistência à cloroquina em P. falciparum é praticamente universal na África subsaariana, partes da Ásia, América do Sul; P. vivax tem resistência à cloroquina crescente no Sudeste Asiático e Papua Nova Guiné; No Brasil, P. falciparum é tratado com ACT (artemisina + lumefantrina) desde 2010 porque a resistência à cloroquina é elevada; P. vivax ainda é tratado com cloroquina + primaquina no Brasil

MECANISMO DA ARTEMISININA e ARTESUNATO:

• Artemisinina: endoperóxido sesquiterpenoide extraído de Artemisia annua (qinghao) — descoberta pela chinesa Tu Youyou (Nobel de Fisiologia 2015)
• O heme (ferro heme do hemoglobina digerida) ATIVA o artesunato → clivagem da ponte endoperóxido (O-O) → radical centrado no carbono → alquilação de proteínas do parasita (PfATP6 — Ca-ATPase, proteínas do complexo ribossomal, proteínas de biosíntese da parede) → morte parasitária
• Artesunato: pró-fármaco mais solúvel (hemisuccinato da dihidroartemisinina — DHA) → convertido rapidamente a DHA no plasma → alta biodisponibilidade IV e oral; ação MUITO RÁPIDA (clearance parasitário em horas vs dias com outros antimaláricos)
• Resistência à artemisinina: mutações no gene PfKelch13 → delay na clearance parasitária (artemisinina-partial resistance = ART-R) → Sudeste Asiático (Mekong Greater region) e agora crescendo na África oriental (Ruanda, Uganda) → preocupação global

Tratamento da malária, primaquina, profilaxia e hidroxicloroquina em doenças autoimunes

TRATAMENTO DA MALÁRIA:

Malária não grave por P. falciparum (critérios sem gravidade: sem alteração neurológica, sem insuficiência de órgão):

• ACT (Artemisinin Combination Therapy): artemisina + parceiro de longa ação → reduz seleção de resistência; no Brasil: Artemeter + Lumefantrina (Coartem® — Novartis) 4 comprimidos VO 2x/dia por 3 dias (80+480 mg); ou Artesunato + Amodiaquina (ASAQ); eficácia > 95%
• Mefloquina: usada em algumas regiões, mas maior toxicidade neuropsiquiátrica

Malária GRAVE por P. falciparum (malária cerebral, SDRA, IRA, hiperparasitemia > 5%):

• Artesunato IV — tratamento de ESCOLHA (superior a quinina IV no trial AQUAMAT em Africa — NEJM 2011: artesunato IV reduz mortalidade em 22% vs quinina IV); 2.4 mg/kg IV na admissão, 12h, 24h, depois 1x/dia até poder fazer VO
• Quinina IV (mais disponível em alguns países em desenvolvimento): 20 mg/kg em infusão lenta (4h) ataque → 10 mg/kg 8/8h manutenção; efeitos adversos: cinconismo (zumbido, vertigem, cefaleia), hipoglicemia (estimula insulina diretamente), arritmias (prolongamento de QTc/QRS — monitorar ECG)

Malária por P. vivax/P. ovale:

• Cloroquina 600 mg base no D1 + 300 mg D2 e D3 (total 1500 mg base) → eficaz em P. vivax sensível (ainda funciona no Brasil, mas resistência crescente em partes do mundo)
• + Primaquina: 0.25-0.5 mg/kg/dia por 14 dias → elimina hipnozoítas hepáticos (única droga que cura a forma latente/dormente e previne recaídas) → contraindicada em gestantes (risco fetal) e em deficientes de G6PD (risco de hemólise grave → TRIAGEM de G6PD obrigatória antes de iniciar primaquina)
• Tafenoquina (Arakoda® — GSK): nova 8-aminoquinolina de longa ação; dose única 300 mg (vs primaquina 14 dias) → maior adesão; mesma contraindicação em G6PD deficientes

PROFILAXIA DA MALÁRIA (para viajantes):

• Atovaquona + Proguanil (Malarone® — GSK): 1 comprimido/dia (início 1-2 dias antes da viagem, durante, + 7 dias após); bem tolerado; indicado para viagens curtas
• Mefloquina: 1 comprimido/semana (início 2 semanas antes); efeito adverso neuropsiquiátrico (ansiedade, pesadelos, psicose) → contraindicado em epilepsia, psiquiátrico, piloto
• Doxiciclina: 100 mg/dia; fotossensibilizante; inicio 1-2 dias antes e continuar 28 dias após
• Cloroquina: ainda usada para destinos com P. vivax sem resistência (não para P. falciparum)

HIDROXICLOROQUINA (HCQ) em Doenças Autoimunes:

Mecanismo imunomodulador (além de acúmulo em lisossomos):

1. Inibição do TLR7/TLR9 endossomal (Toll-like receptors): TLR7 e TLR9 reconhecem ácidos nucleicos (RNA e DNA de dupla fita) nos endossomos → ativam plasmacytoid DCs (pDCs) → produção massiva de IFN-α (interferon tipo I) — papel central no lúpus; HCQ bloqueia acidificação dos endossomos → TLR7/9 não ativados → menos IFN-α → menos ativação de células dendríticas, B e T → menos autoanticorpos e inflamação
2. Redução da apresentação de antígenos: lisossomas ácidos são necessários para processar peptídeos para MHC-II → HCQ reduz a eficiência da apresentação de autoantígenos
3. Inibição de citocinas pró-inflamatórias: reduz IL-1, IL-6, TNF-α, IL-17 indiretamente

Hidroxicloroquina no Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES):

• Indicada para TODOS os pacientes com LES salvo contraindicação → pilar do tratamento
• Evidências: reduz atividade da doença (flares), melhora sobrevida em longo prazo (reduz mortalidade em 25%), diminui lesão de órgão acumulada, protege contra trombose (ação anti-plaquetária, antitrombótica — importante na antiSAF), reduz dano cardiovascular, previne recaídas durante a gestação (continuar durante gravidez e amamentação — segura), melhora síntomas musculoesqueléticos e cutâneos
• Dose: 200-400 mg/dia (máximo 5 mg/kg/dia de peso corporal real para reduzir toxicidade retiniana)
• Toxicidade retiniana (a principal contraindicação para uso prolongado): depósito de HCQ na retina → retinopatia que pode ser irreversível se não detectada → monitoramento OBRIGATÓRIO: oftalmoscopia + OCT (tomografia de coerência óptica) basal → anual após 5 anos de uso (ou mais cedo se TFG < 60, doença de mácula, uso > 5 mg/kg/dia, alto grau de lipofuscina em OCT basal)
• Efeitos adversos leves: náuseas (tomar com alimento), cefaleia, descoloração cutânea (raramente), exacerbação de psoríase

Hidroxicloroquina na Artrite Reumatoide (AR):

• DMARD sintético (sDMARD) convencional de menor potência — usado como parte de combinações
• HCQ + sulfassalazina + metotrexato = terapia tripla (Saag et al., NEJM 1995): tão eficaz quanto MTX + anti-TNF em AR moderada; muito menos cara e mais segura que biológicos → preferida como abordagem inicial em AR sem fatores de mau prognóstico
• HCQ tem vantagens únicas em AR: sem mielossupressão (diferente do MTX), sem hepatotoxicidade, melhora perfil lipídico, reduz DM2 (melhora sensibilidade à insulina por inibição de PTP1B), antitrombótica
• Síndrome de Sjögren primária: HCQ 200-400 mg/dia reduz fadiga e sintomas sistêmicos; evidência modesta mas utilizada amplamente

QUININA — além da malária: câibras noturnas (controverso — FDA retirou a aprovação para câibras por relação risco/benefício desfavorável — arritmias graves); bebidas tônicas contêm quinina em dose subclínica (< 80 mg/L)

Perguntas frequentes sobre antimaláricos