Ciclosporina, tacrolimo, micofenolato e azatioprina — imunossupressores no transplante de órgãos sólidos e medula óssea

Inibidores de calcineurina (ICN) — ciclosporina e tacrolimo: mecanismo IL-2/NFAT

A rejeição de aloenxertos é mediada principalmente pelos linfócitos T CD4+ (helper) que reconhecem aloantígenos apresentados pelas CPAs do doador ou do receptor → ativação de células T → produção de IL-2 (interleucina-2, a citocina central da resposta imune) → proliferação clonal de células T → resposta inflamatória e citotóxica → destruição do enxerto.

Calcineurina = fosfatase serina/treonina dependente de Ca²⁺/calmodulina; papel fisiológico central na ativação de células T:

1. Antígeno se liga ao TCR → sinalização intracelular → elevação de Ca²⁺ intracelular
2. Ca²⁺ ativa calmodulina → calmodulina ativa calcineurina (fosfatase)
3. Calcineurina desfosforila NFAT (nuclear factor of activated T cells) → NFAT fosforilado fica no citoplasma; NFAT desfosforilado → entra no núcleo
4. NFAT no núcleo se liga a promotores de genes de citocinas → transcrição de IL-2, IL-4, IFN-γ
5. IL-2 secretada → estimula proliferação de células T e NK → expansão clonal

Ciclosporina (Sandimmun® / Neoral® — Novartis; genérico):

• Descoberta em 1969 a partir do fungo *Tolypocladium inflatum* por pesquisadores da Sandoz (Suíça); aprovada FDA 1983; revolucionou o transplante renal, hepático e cardíaco
• Mecanismo: ciclosporina + ciclofilina (proteína intracelular; a ciclosporina sozinha não inibe calcineurina — precisa do complexo) → complexo ciclosporina-ciclofilina → inibe calcineurina → NFAT fica fosforilado no citoplasma → não transcreve IL-2 → linfócitos T não proliferam
• Formulações: Sandimmun® (solução oleosa — absorção errática); Neoral® (microemulsão — absorção mais previsível; biodisponibilidade ~30% mas com menos variabilidade inter/intrapaciente); genéricos de microemulsão
• Monitoramento de nível sérico obrigatório: C0 (vale) 12h pós-dose: objetivo varia por tipo de transplante, fase, comedicação (50-300 ng/mL geral); C2 (2h pós-dose) em alguns protocolos
• Toxicidade da ciclosporina:

- Nefrotoxicidade (principal e limitante): vasoconstrição de arteríola aferente renal (via tromboxano, endotelina) → redução de TFG aguda (reversível na suspensão); com uso prolongado → nefroesclerose crónica → insuficiência renal crónica irreversível; objetivo: manter nível sérico mínimo para prevenir rejeição sem causar nefrotoxicidade - Hipertensão arterial: ativação do sistema renina-angiotensina e vasoconstrição → 50-80% dos transplantados em ciclosporina desenvolvem HAS; trata com BCC diidropiridínicos (anlodipino — preferido; mas atenção: certos BCC como diltiazem/verapamil inibem CYP3A4 e elevam nível de ciclosporina → usar anlodipino ou nifedipino se necessário); ECA inibidores podem ser usados mas risco de hipercalemia em rim transplantado - Hiperplasia gengival: crescimento gengival excessivo; manejo com boa higiene oral, metronidazol local, e se grave — pode requerer troca para tacrolimo (que não causa hiperplasia gengival) - Hirsutismo: crescimento de pelos; mais perturbador cosméticamente em mulheres; razão para preferir tacrolimo (não causa hirsutismo) - Hiperlipidemia: LDL e colesterol elevados - Hipercalemia e hipomagnesemia (toxicidade tubular) - Tremor e cefaleia (neurotoxicidade leve) - Interações medicamentosas extensas: ciclosporina é substrato, inibidor e indutor de CYP3A4 e P-gp → interações com antifúngicos (fluconazol, itraconazol, voriconazol — elevam ciclosporina dramaticamente), macrolídeos (eritromicina, claritromicina), rifampicina (induz CYP → reduz ciclosporina dramaticamente → risco de rejeição), fenitoína, carbamazepina

Tacrolimo / FK506 (Prograf® — Astellas; genérico; Advagraf® — liberação prolongada):

• Descoberto em 1987 a partir de *Streptomyces tsukubaensis* no solo de Tsukuba, Japão; aprovado FDA 1994
• Mecanismo similar mas ligante intracelular diferente: tacrolimo + FKBP12 (FK-binding protein 12; uma imunofilina diferente da ciclofilina) → complexo tacrolimo-FKBP12 → inibe calcineurina → bloqueia NFAT → não produz IL-2
• 100x mais potente que ciclosporina (nanomolar vs micromolar) → menores doses molares
• Vantagens vs ciclosporina: menos hiperplasia gengival, menos hirsutismo, menos hiperlipidemia → preferido em populações femininas e onde cosmética importa; tacrolimo se tornou o ICN padrão na maioria dos centros de transplante
• Toxicidades específicas do tacrolimo:

- Nefrotoxicidade: sim, similar à ciclosporina (mesmo mecanismo vasoconstrição renal) - Neurotoxicidade mais pronunciada que ciclosporina: tremores (45-60%), cefaleia, insônia, parestesias, raro: encefalopatia, convulsões, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) - Diabetogênico: inibe secreção de insulina pelas células beta → NODAT (new-onset diabetes after transplant) em 10-30% → maior que ciclosporina; monitorar glicemia - Hipercalemia, hipomagnesemia - Interações: também substrato de CYP3A4 (iguais interações com azóis, macrolídeos, rifampicina)

• Monitoramento: nível sérico vale (C0); objetivo em transplante renal estável: 4-8 ng/mL (fase tardia); mais alto no pós-op imediato (8-12 ng/mL)
• Advagraf® / Envarsus® = formulação de liberação prolongada, 1x/dia → maior adesão; bioequivalente mas nível ligeiramente mais baixo que Prograf® na mesma dose

Micofenolato, azatioprina, mTOR inibidores e esquemas de manutenção no transplante

Micofenolato de mofetila (MMF — CellCept® — Roche; genérico) e Micofenolato sódico (Myfortic® — Novartis):

• MMF é pró-fármaco → hidrolisado em ácido micofenólico (MPA) = molécula ativa
• Mecanismo: MPA inibe de forma não competitiva e reversível a IMPDH (inosina monofosfato desidrogenase) → IMPDH é a enzima limitante da síntese de novo de purinas (guanosina) → sem síntese de novo, os linfócitos T e B são muito mais dependentes desta via que outras células (salvage pathway — via de resgate — é suficiente para a maioria das células somáticas) → seletividade imunosupressora relativa para linfócitos
• Indicações: componente padrão do triple therapy no transplante renal (tacrolimo + MMF + prednisona); também em coração, fígado, pulmão; em autoimunidade: nefrite lúpica (manutenção pós-ciclofosfamida; ALMS trial mostrou MMF equivalente a ciclofosfamida como indução em nefrite lúpica não-creatinina elevada), miosite, vasculite
• Dose: 1-1.5 g 2x/dia (2-3 g/dia total); Myfortic® 360-720 mg 2x/dia
• Toxicidade principal: gastrointestinal — náusea, diarreia, dor abdominal (colite por MMF); em 10-40% dos pacientes requer redução de dose ou troca para Myfortic® (formulação de sódio entérica com menos GI)
• Mielossupressão: anemia, leucopenia, trombocitopenia — monitorar CBC mensalmente
• Teratogênico: contraindicado em gravidez → usar azatioprina ou adiar gravidez; contracepcão obrigatória
• Monitoramento de nível de MPA opcional (AUC): pode ser útil em casos de rejeição ou toxicidade inexplicada

Azatioprina (Imuran® — Aspen; genérico):

• Pró-fármaco de 6-mercaptopurina (6-MP) → conversão hepática (xantina oxidase, TPMT — tiopurina metiltransferase) → metabólitos ativos de tio-GTP que inibem síntese de purinas e incorporam no DNA → inibição de proliferação de linfócitos
• Importância de TPMT: a enzima TPMT metaboliza 6-MP; polimorfismos de TPMT (10% heterozigóticos, 0.3% homozigotos para alelos de baixa função) → acúmulo de metabólitos tóxicos → mielossupressão grave com doses padrão; recomendado testar genotipagem ou fenotipagem de TPMT antes de iniciar azatioprina
• Dose: 1.5-2.5 mg/kg/dia oral, 1x/dia
• Toxicidade: mielossupressão (dose-dependente; nadir semanas após início); hepatotoxicidade (colestase, toxicidade hepatocelular rara — monitorar transaminases); pancreatite (rara mas grave — causa de parada do medicamento); infecções; neoplasias secundárias com uso prolongado
• Interação crítica: Alopurinol inibe xantina oxidase → reduz metabolismo de 6-MP → acúmulo de metabólitos → mielossupressão fatal; se usar alopurinol + azatioprina: reduzir dose de azatioprina para 25%; ou substituir azatioprina por MMF (sem interação com alopurinol)
• Hoje em grande parte substituída por MMF no transplante renal (MMF mostrou menores taxas de rejeição no MYSS trial), mas azatioprina persiste em LES, AR e em transplantes antigos

Inibidores de mTOR (sirolimo / rapamicina + everolimo):

• Sirolimo (Rapamune® — Pfizer): mesmo receptor FKBP12 que tacrolimo, mas complexo sirolimo-FKBP12 inibe mTOR (mammalian target of rapamycin), não calcineurina → bloqueia proliferação de linfócitos na fase G1-S (diferente dos ICN que atuam antes → bloqueio precoce) → ação complementar aos ICN
• Everolimo (Certican® — Novartis; Afinitor® em oncologia): análogo de sirolimo
• Vantagens: sem nefrotoxicidade (ao contrário dos ICN!) → opção para trocar ciclosporina/tacrolimo em pacientes com perda de função renal crônica; antiproliferativo → reduz PTLD e outros cânceres pós-transplante
• Desvantagens: cicatrização prejudicada (contra-indicado no perioperatório → iniciar após 1-3 meses); hiperlipidemia intensa (estatina); proteinúria; pneumonite intersticial (toxicidade pulmonar; vigilar com TC); mucosite oral; edema periférico; retarda cicatrização de feridas → evitar em anastomoses recentes
• Uso: transplante renal (de troca de ICN para preservar função renal); transplante de coração (previne vasculopatia do aloenxerto); stents coronarianos eluidores (everolimo localmente — diferente do uso sistêmico); oncologia (everolimo em câncer de mama HR+ com exemestano, tumores neuroendócrinos, RCC)

Esquema triple therapy — padrão em transplante renal:

• ICN (tacrolimo preferivelmente) + Antiproliferativo (MMF preferivelmente) + Corticosteroide (prednisona)
• Fase de indução (primeiros dias): anticorpos anti-CD25 (basiliximabe/daclizumabe) ou anti-CD3 (timoglobulina) para depleção/bloqueio profundo no peri-operatório
• Manutenção: tacrolimo C0 8-12 ng/mL (mês 1) → 6-8 ng/mL (meses 3-6) → 4-6 ng/mL (anos); MMF 1-1.5 g 2x/dia; prednisona 5-10 mg/dia (tentativa de reduzir dose ao longo do tempo)
• Complicações da imunossupressão crônica: infecções oportunistas (CMV, EBV, BK vírus — monitorar por PCR; Pneumocystis jirovecii → profilaxia com SMX-TMP por 3-6 meses; candidíase oral — profilaxia com fluconazol); PTLD (post-transplant lymphoproliferative disease — principalmente linfomas EBV-induzidos em receptores soronegados que recebem órgão EBV+); cânceres de pele (carcinoma espinocelular — frequência aumentada 50-200x em imunossuprimidos crônicos → proteção solar, dermatologia anual)

Perguntas frequentes sobre imunossupressores no transplante