← Blog·peptideos23 de junho de 2026· 14 min de leitura

Ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina e outros agentes alquilantes — quimioterapia: mecanismo de alkylação do DNA e usos oncológicos

Agentes alquilantes formam ligações covalentes com o DNA, impedindo replicação e causando morte celular. Ciclofosfamida é usada em linfomas, leucemias, câncer de mama, autoimunidade e transplante. Ifosfamida em sarcomas e tumores de células germinativas. Platinas (cisplatina, carboplatina, oxaliplatina) são uma subclasse especial. Toxicidades distintas por classe: cistite hemorrágica, mielossupressão, nefrotoxicidade.

BioPeptídeos Editorial

Equipe Peptídeos Bio

Farmacologia dos agentes alquilantes — mecanismo de ação e classes

Agentes alquilantes são os primeiros quimioterápicos desenvolvidos (derivados do gás mostarda da 1ª Guerra Mundial — observação de que causava leucopenia grave levou ao seu uso terapêutico em leucemias por Gilman e Goodman em 1943). São a classe mais antiga e ainda muito usada.

Mecanismo de ação geral — alquilação do DNA:

Os agentes alquilantes contêm grupos reativos eletrofílicos (carbocátions ou intermediários altamente reativos) que formam ligações covalentes com átomos nucleofílicos do DNA
Alvo principal: N-7 da guanina (mais nucleofílico) → crosslinks intracadeias (mesma fita) ou intercadeias (fitas opostas — mais letal)
Crosslinks intercadeias: as duas fitas de DNA ficam ligadas covalentemente → DNA polimerase não consegue separar as fitas para replicação → célula não consegue se dividir → morte celular por apoptose ou parada no ciclo em G2/M
Bifuncionais (têm dois grupos alquilantes) → crosslinks intercadeias → mais potentes e mais tóxicos; monofuncionais → menos potentes
Fase-independentes do ciclo celular: alquilam DNA independente de a célula estar em divisão ativa → eficazes mesmo em tumores de crescimento lento

Classes de agentes alquilantes:

Mostardas nitrogenadas: ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, melfalan, bendamustina
Nitrosoureias: carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), estreptozocina — atravessam a BHE (lipofílicas) → usadas em tumores do SNC
Alquil sulfonatos: bussulfano — muito usado em condicionamento de transplante de medula
Triazinas: dacarbazina (DTIC — melanoma), temozolomida (Temodar® — glioblastoma)
Aziridinas: mitomicina C, tiotepa
Platinas (compostos de platina — tecnicamente similares mas mecanismo próprio): cisplatina, carboplatina, oxaliplatina

Resistência aos alquilantes:

Upregulation de enzimas de reparo do DNA (MGMT = metilguanina-DNA metiltransferase — remove o grupo alquil antes do dano; expressão de MGMT é marcador de resistência do glioblastoma à temozolomida)
Aumento de glutationa (GSH) intracelular → conjugação e inativação dos agentes alquilantes
Eficiência aumentada de pumps de efluxo (MDR1/P-gp)
Apoptose defeituosa (mutação de p53)

Ciclofosfamida e ifosfamida — mostardas nitrogenadas em oncologia e autoimunidade

Ciclofosfamida (Endoxan® — Baxter; genérico):

Pró-fármaco e ativação hepática:

Ciclofosfamida é inativa → metabolizada pelo CYP2B6 (e CYP3A4) no fígado → 4-hidroxiciclofosfamida → espontaneamente equilibra com aldofosfamida → decompõe em fosforamida mustarda (agente alquilante ativo) + acroleína (subproduto tóxico para bexiga)
Fosforamida mustarda: bifuncional → crosslinks de DNA → efeito antineoplásico
Acroleína: urotóxico → cistite hemorrágica (complicação urológica grave)

Indicações oncológicas:

Linfomas: CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona) = protocolo padrão para LDGCB (linfoma difuso de grandes células B) e NHL agressivos; CMF para câncer de mama; regimes intensivos com HSCT
Leucemia linfocítica crônica (LLC): FC (fludarabina + ciclofosfamida) ± rituximabe (FCR) — protocolo histórico
Câncer de mama: AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) ± taxano; CMF (ciclofosfamida + metotrexato + fluorouracil)
Câncer de ovário: CAP (cisplatina + doxorrubicina + ciclofosfamida) — histórico; hoje platina + taxano
Mieloma múltiplo: VAD, VCD em regimes de condicionamento
Condicionamento de HSCT: doses altas (150-200 mg/kg total) antes de transplante de medula

Indicações não-oncológicas (autoimunidade e transplante):

Nefrite lúpica proliferativa (LES classe III/IV): protocolo NIH = pulsos mensais de ciclofosfamida IV (0.5-1 g/m²) × 6 meses + manutenção; ou protocolo Euro-Lupus (dose baixa: 500 mg IV a cada 2 semanas × 3 meses — igualmente eficaz, menos toxicidade gonadal)
Vasculite ANCA-associada (granulomatose com poliangiite/GPA, poliangiite microscópica): indução com ciclofosfamida + glicocorticoide × 3-6 meses → manutenção com azatioprina ou rituximabe
Nefrite por IgA grave: protocolos específicos
Artrite reumatoide grave (historicamente; hoje substituída por biológicos)
Síndrome nefrótica resistente em crianças

Toxicidades da ciclofosfamida:

Cistite hemorrágica (a mais característica):

Acroleína irrita o urotélio da bexiga → hemorragia
Prevenção OBRIGATÓRIA com doses altas: MESNA (2-mercaptoetanosulfonato de sódio) = inativador de acroleína na bexiga (MESNA é oxidado a dimetilosulfeto que não tem atividade, mas na bexiga é reduzido de volta ao tiol livre que conjuga acroleína); dose MESNA = 60-100% da dose de ciclofosfamida, em 3 tomadas (0, 4 e 8h após ciclofosfamida); hiper-hidratação (≥2 L/dia de fluidos durante e após ciclofosfamida de alta dose)
Em doses baixas orais (autoimunidade): risco menor mas monitorar hematúria; hiper-hidratação oral + urinar frequentemente

Mielossupressão (nadir de neutrófilos em dia 10-14): infecção bacteriana e fúngica; monitorar CBC, profilaxias conforme protocolo

Toxicidade gonadal:

Insuficiência ovariana prematura em mulheres (dose-cumulativa dependente; maior risco >30 anos e com dose total >20g de ciclofosfamida)
Azoospermia em homens (geralmente reversível mas pode ser permanente)
Preservação de fertilidade obrigatória antes de tratamento: ver seção de reprodução assistida (criopreservação de gametas)

Cardiotoxicidade: em doses muito altas (condicionamento de HSCT > 150 mg/kg) → miocardite e pericardite hemorrágica (rara em doses de autoimunidade)

Leucemia secundária (com latência de 5-10 anos): mielodisplasia e LMA (leucemia mieloide aguda) por alquilação do DNA de células-tronco hematopoéticas; risco aumenta com dose cumulativa maior e em combinação com radioterapia

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Ifosfamida (Holoxan® — Baxter; genérico):

Isômero da ciclofosfamida com diferenças importantes
Também pró-fármaco ativado por CYP → metabolismo mais lento que ciclofosfamida → exposição mais prolongada a metabólitos tóxicos
Dose: 1.2-2.4 g/m²/dia × 5 dias (ou 3-5 g/m² em dose única) + MESNA obrigatório
Indicações específicas: sarcomas de partes moles, sarcoma de Ewing, osteossarcoma refratário; tumores de células germinativas (GCT refratário — regime VIP: vinblastina + ifosfamida + platina); câncer de pulmão de pequenas células
Encefalopatia por ifosfamida: toxicidade neurológica idiossincrática (NÃO ocorre com ciclofosfamida); mecanismo: cloroacetaldehído (metabólito da ifosfamida) → disfunção cerebral; manifestações: confusão, alucinações, convulsões, coma; trata com azul de metileno IV (reverte a encefalopatia por mecanismo ainda debatido); geralmente reversível
Cistite hemorrágica: mesma prevenção com MESNA que ciclofosfamida

Platinas (cisplatina, carboplatina, oxaliplatina) — complexos de platina em oncologia

Compostos de platina — formalmente não são alquilantes mas têm mecanismo similar: formam crosslinks com o DNA via coordenação do átomo de platina com bases do DNA (N-7 da guanina e adenina)

Cisplatina (Platinol® — Bristol-Myers Squibb; genérico):

O primeiro e mais potente composto de platina; descoberto acidentalmente por Barnett Rosenberg (1965) quando observou que corrente elétrica em eletrodos de platina inibia divisão bacteriana — a platina estava contaminando o meio e causando o efeito
Mecanismo: cisplatina entra na célula (via aquatação — troca de Cl⁻ por OH no meio intracelular de baixo Cl⁻) → platina se coordena com N-7 da guanina → principalmente aductos intracadeia 1,2-d(GpG) e 1,2-d(ApG) → curvatura e distorção do DNA → bloqueio de síntese de DNA e transcrição → apoptose
Indicações: câncer de células germinativas (testicular, ovariano — base dos regimes BEP e PEB); câncer de pulmão não-pequenas células (NSCLC) — combinações com gemcitabina, vinorelbina, docetaxel, pemetrexede; câncer de bexiga (MVAC, GC); câncer de cabeça e pescoço (combinado com 5-FU ou taxano); SCLC (câncer de pulmão de pequenas células — EP); câncer cervical (cisplatina + radioterapia = padrão-ouro)
Toxicidades características de cisplatina (perfil único — diferente das outras platinas):

- Nefrotoxicidade (a mais grave e limitante): cisplatina acumula nos túbulos renais proximais → necrose tubular; ocorre em 30% sem prevenção; prevenção: hiper-hidratação (2-3 L de SF antes e depois) + manitol para diurese forçada + evitar AINEs e aminoglicosídeos concomitantes; monitorar creatinina antes e após cada ciclo; dose máxima cumulativa limitada pela função renal - Neurotoxicidade periférica: neuropatia sensorial cumulativa (parestesias, hipoestesia distal) — dose-limitante em doses > 300-400 mg/m² cumulativos; reversão parcial após suspensão; coasting (progressão da neuropatia após parar a cisplatina por meses) - Ototoxicidade: perda auditiva sensorineural de frequências altas (6.000-8.000 Hz) + zumbido; irreversível; audiograma antes e durante o tratamento; mais grave em crianças - Êmese grave: o quimioterápico mais emetogênico; protocolo antiemético obrigatório: serotonina 5-HT3 antagonista (ondansetrona) + aprepitante (NK1-RA) + dexametasona (triple antiemetic therapy) - Hipocalemia e hipomagnesemia (perdas renais tubulares) - Mielossupressão moderada

Carboplatina (Paraplatin® — Bristol-Myers Squibb; genérico):

Análogo da cisplatina com maior estabilidade química → menos reativo → menos nefrotóxico e neurotóxico
Dose calculada pela fórmula de Calvert: Dose (mg) = AUC alvo × (TFG + 25), onde AUC alvo = 4-6 mg/mL·min; necessita de função renal para calcular
Toxicidade predominante: mielossupressão (especialmente trombocitopenia) → nadir plaquetário dia 21; menos nefrotoxicidade, menos neurotoxicidade, menos êmese que cisplatina
Indicações: câncer de ovário (carboplatina + paclitaxel = 1ª linha); NSCLC; câncer de mama HER2+; endométrio; cabeça e pescoço em pacientes que não toleram cisplatina

Oxaliplatina (Eloxatin® — Sanofi; genérico):

3ª geração; tem grupo diaminociclohexano (DACH) → forma aductos de DNA diferentes da cisplatina que evitam alguns mecanismos de resistência cruzada com cisplatina/carboplatina
Indicações específicas: câncer colorretal → FOLFOX (leucovorin + 5-FU + oxaliplatina) ou XELOX (capecitabina + oxaliplatina) = padrão 1ª e 2ª linhas; câncer gástrico; adenocarcinoma de pâncreas
Neuropatia periférica específica: dois padrões: (1) aguda (doses-pós — horas): disestesia pelo frio (contato com frio desencadeia dor e parestesias — orienta paciente para evitar geladeira, bebidas frias); mediado por canal de Na+; (2) crônica cumulativa (doses > 800-1000 mg/m² total): neuropatia sensitiva clássica permanente; sem tratamento eficaz
Menos nefrotóxico que cisplatina; não é emetogênica de alto grau; mielossupressão moderada

Perguntas frequentes sobre quimioterapia com agentes alquilantes

Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

Agentes alquilantes causam leucemia? Esse risco é real e quanto tempo demora?+

Sim — o risco de leucemia secundária com agentes alquilantes é real, documentado e clinicamente relevante. Mecanismo: alquilantes danificam o DNA das células-tronco hematopoéticas na medula óssea. Mutações acumuladas nessas células-tronco → clones mutantes com vantagem de crescimento → síndrome mielodisplásica (SMD) → leucemia mieloide aguda (LMA) secundária ao tratamento (t-AML). Características: latência de 2-10 anos (pico em 5-7 anos) após o início do tratamento; o subtipo mais comum é SMD/LMA com alterações de cromossomo 5q e 7q (sinal de dano por alquilantes); prognóstico ruim (a LMA secundária é mais resistente que a de novo). Fatores de risco: dose cumulativa maior de alquilante; combinação com radioterapia (risco multiplicado); em pacientes mais jovens e que vivem mais tempo para desenvolver a leucemia secundária. Prevalência: em sobreviventes de linfoma de Hodgkin tratados com esquemas antigos intensivos (MOPP — mostarda nitrogenada), o risco de LMA secundária era de 3-10% em 10-15 anos. Com esquemas modernos mais leves (ABVD — sem alquilantes de mostarda nitrogenada) o risco é muito menor. No câncer de mama: AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) tem risco de LMA secundária de ~0.2-0.3% em 5 anos — pequeno mas real. A análise de risco-benefício é fundamental: o benefício do tratamento do câncer primário supera amplamente o risco de leucemia secundária em praticamente todos os casos com indicação estabelecida.

O que é MESNA e por que é obrigatório com ifosfamida e ciclofosfamida em doses altas?+

MESNA (2-mercaptoetanosulfonato de sódio — Uromitexan® / Mesnex®) é um medicamento urotóxico adjuvante — seu único propósito é proteger a bexiga da acroleína produzida pelo metabolismo da ciclofosfamida e da ifosfamida. Mecanismo de proteção: a MESNA é administrada sistemicamente (IV ou oral) → circula no sangue como dimetilosulfeto (oxidado, inativo) → no rim, é filtrada e chega à urina como MESNA reduzida (tiol livre) → na urina da bexiga, o grupo tiol (-SH) da MESNA reage com a acroleína → liga covalentemente e inativa a acroleína → produto inerte → eliminado na urina. A MESNA não chega às células tumorais em concentrações relevantes → não interfere com a ação antineoplásica. Por que é obrigatório: sem MESNA com doses altas (>1.5 g/m² de ciclofosfamida ou qualquer dose de ifosfamida), a incidência de cistite hemorrágica é de 20-40% → sangramento vesical grave → pode requerer cistoscopia, instilação vesical de agentes hemostáticos (alúmen, formalina) ou até cistectomia. Com MESNA adequado + hiper-hidratação: incidência de cistite hemorrágica cai para <5%. Protocolo padrão de MESNA: administrar antes (0h), 4h e 8h após cada dose de ifosfamida/ciclofosfamida; dose MESNA = 60-100% da dose do alquilante; por via oral (biodisponibilidade ~50%) ou IV. Em doses baixas de ciclofosfamida para autoimunidade (<1g), o risco é menor e MESNA é opcional, mas hiper-hidratação e micção frequente são recomendados.

Qual a diferença entre cisplatina, carboplatina e oxaliplatina — são intercambiáveis?+

Não são intercambiáveis — cada platina tem indicações específicas, perfis de toxicidade distintos, e em alguns tumores mostram eficácias diferentes apesar do mecanismo similar. Cisplatina: mais potente, mais tóxica (nefrotóxica, ototóxica, neurotóxica); indicada quando se precisa de máxima eficácia e o paciente tem função renal preservada — câncer testicular (TGC), câncer cervical com radioterapia, SCLC; a mais emetogênica (requer triple antiemético). Carboplatina: menos tóxica que cisplatina (especialmente para rins e nervos); substitui cisplatina quando há nefrotoxicidade, neuropatia prévia, ou em idosos frágeis; câncer de ovário (1ª linha com paclitaxel), NSCLC, endométrio; a toxicidade principal é mielossupressão/trombocitopenia. Oxaliplatina: usada em tumores gastrointestinais (colorretal, gástrico) onde cisplatina e carboplatina têm atividade menor; aductos de DNA diferentes permitem contornar resistência cruzada com outras platinas; neuropatia pelo frio é marcador característico; não é usada em tumores urológicos ou testiculares (onde cisplatina é superior). Resistência cruzada: há resistência cruzada parcial entre cisplatina e carboplatina (mecanismo de resistência similar); oxaliplatina não tem resistência cruzada completa com as outras duas (daí seu uso em cânceres colorretais resistentes a outros agentes). Quando cisplatina não pode ser usada (IR, neuropatia pré-existente, surdez): carboplatina é a substituta natural — doses equieficazes calculadas por AUC.

Quimioterapia com ciclofosfamida para lúpus é a mesma dose usada no câncer?+

Não — as doses para doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculites ANCA são muito menores que as doses oncológicas, com perfil de toxicidade correspondentemente menor. Doses oncológicas típicas: 600-1200 mg/m² em ciclos a cada 21 dias (para linfomas); 120-200 mg/kg total (para condicionamento de transplante de medula). Doses para autoimunidade: protocolo NIH para nefrite lúpica: 0.5-1 g/m² IV uma vez por mês × 6 meses (então dose mensal vs dose a cada 21 dias do oncológico); protocolo Euro-Lupus: 500 mg IV a cada 2 semanas × 3 meses (dose total ainda menor); ciclofosfamida oral para manutenção de vasculite: 1.5-2 mg/kg/dia oral (muito menor que oncológico). Consequências das doses menores: mielossupressão muito menos intensa; risco de infecção oportunista menor (embora real — profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim para Pneumocystis é recomendada); risco de leucemia secundária menor mas não zero; cistite hemorrágica: risco moderado com protocolo IV — a hiper-hidratação oral (≥2L/dia) é geralmente suficiente; toxicidade gonadal: real mas menor que oncológico. A eficácia no lúpus e vasculite é bem estabelecida — ciclofosfamida é padrão de indução em nefrite lúpica proliferativa grave e vasculite ANCA com manifestações graves (hemorragia alveolar, nefrite rapidamente progressiva).

Referências Científicas

Rosenberg B, Van Camp L, Krigas T. (cisplatin discovery — Barnett Rosenberg 1965) Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature, 1965.
Bonadonna G, Monfardini S, De Lena M, Fossati-Bellani F. (MOPP lymphoma history and secondary AML risk) Clinical evaluation of Adriamycin, a new antitumour antibiotic. Br Med J, 1969.
Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. (Calvert formula — carboplatin dosing by AUC) Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol, 1989.
Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. (ALMS trial — mycophenolate vs cyclophosphamide in lupus nephritis) Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide for Induction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol, 2009.
de Graaf H, Wijnmaalen N, Guo S, de Jonge MJA. (oxaliplatin neurotoxicity mechanism) Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy: pathophysiology and putative treatment options. Acta Oncol, 2021.

Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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