PD-1, PD-L1, CTLA-4 e checkpoints imunológicos: pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe e ipilimumabe

O sistema imune anti-tumoral e como o câncer o suprime

Ciclo imunidade anti-tumoral (Chen & Mellman, 2013):

1. Células tumorais morrem → liberam antígenos tumorais (DAMPs + antígenos)
2. Células dendríticas capturam antígenos → migram para linfonodo
3. DCs apresentam antígenos em MHC-I (para CD8+) e MHC-II (para CD4+)
4. Ativação de linfócitos T via TCR + coestimulação (CD28-B7)
5. Expansão clonal de T efetores no linfonodo
6. Migração de T efetores para o tumor via homing (quimiocinas, integrinas)
7. Infiltração tumoral de T-cells (TILs)
8. Reconhecimento e morte de células tumorais via citotoxicidade (CD8+) e citocinas (CD4+)
9. Morte → libera novos antígenos → amplifica ciclo (immunogenic cell death)

Como o câncer suprime esse ciclo:

• Passo 1: baixa imunogenicidade (poucos neoantígenos em tumores de baixo TMB)
• Passo 3-4: regulação negativa de MHC-I nas células tumorais (escapando apresentação)
• Passo 7-8: expressão de ligantes inibitórios de checkpoint — mecanismo mais clinicamente relevante:

- Células tumorais expressam PD-L1 (programmed death-ligand 1 / CD274) → liga PD-1 em T-cells → inativa T efetores no microambiente tumoral - Células imunes supressoras: Tregs, macrófagos M2, MDSCs — recrutados ao microambiente; secretam IL-10, TGF-β, VEGF que suprimem T efetores

O conceito de "checkpoint":

• Checkpoints imunológicos são moléculas co-inibitórias em linfócitos T que funcionam como freios fisiológicos — previnem auto-imunidade e regulam intensidade da resposta imune
• Em câncer: tumores "sequestram" esses freios fisiológicos para escapar do sistema imune
• ICI (Immune Checkpoint Inhibitors) = anticorpos que bloqueiam esses freios → desinibem T cells no tumor

Outros checkpoints além de PD-1/CTLA-4 (em desenvolvimento):

• LAG-3 (Lymphocyte activation gene 3): relatlimabe (anti-LAG-3) + nivolumabe aprovado em melanoma (RELATIVITY-047)
• TIM-3 (T-cell immunoglobulin mucin-3): comalitamab, sabatolimab em desenvolvimento
• TIGIT (T-cell Ig and ITIM domain): tiragolumabe; ensaios em NSCLC com atezolizumabe (SKYSCRAPER-01 — negativo em não-selecionados)
• VISTA, BTLA, CD47 ("don't eat me" signal em macrófagos/DCs): em investigação

PD-1 e PD-L1: mecanismo molecular e inibidores aprovados

PD-1 (CD279) — receptor inibitório em linfócitos T ativados, NK, B:

• Ligantes: PD-L1 (CD274, expresso em tumor e células imunes) e PD-L2 (CD273, mais restrito a macrófagos/DCs)
• Sinalização inibitória: PD-1 liga PD-L1 → recruta SHP-2 phosphatase → desfosforila ZAP70 e outros sinalizadores de TCR → reduz TCR signaling + CD28 costimulation → T-cell exhaustion (expressão de fatores de transcrição de exaustão: TOX, TOX2; redução de IL-2, IFN-γ, perforina)
• T-cell exhaustion = estado de hipofuncionalidade com alta expressão de múltiplos checkpoints (PD-1, LAG-3, TIM-3, TIGIT)

Anti-PD-1 (bloqueiam PD-1 no T-cell):

Pembrolizumabe (Keytruda® — MSD/Merck) — maior portfólio de aprovações oncológicas:

• Anti-PD-1 humanizado IgG4
• Melanoma: KEYNOTE-006 vs ipilimumabe; ORR 33% vs 12%; 5 anos OS 38% vs 31%
• NSCLC PD-L1 ≥50%: KEYNOTE-024 (pembrolizumabe vs platina-QT) → PFS 10.3 vs 6.0 meses; OS 26.3 vs 14.2 meses → padrão 1ª linha (monoagente se PD-L1 ≥50%)
• NSCLC PD-L1 qualquer: KEYNOTE-189 (+pemetrexedo+platina): OS 22 vs 10.7 meses independente de PD-L1
• Tumor-agnostic: KEYNOTE-158/KEYNOTE-052 → pembrolizumabe aprovado para MSI-H/dMMR qualquer tumor sólido (2017, 1º tumor-agnostic); TMB-H ≥10 mut/Mb (2020, pansolidtumor)
• Outros: TNBC (KEYNOTE-355), endometrial, gástrico (KEYNOTE-590), CRC MSI-H 1ª linha (KEYNOTE-177), urothelial (KEYNOTE-052)

Nivolumabe (Opdivo® — BMS):

• Anti-PD-1 humanizado IgG4; similar à pembrolizumabe em eficácia de classe
• Melanoma (CheckMate 066, 067 dupla com ipilimumabe): CheckMate 067 → nivolumabe+ipilimumabe → OS a 5 anos 52% vs 44% nivolumabe vs 26% ipilimumabe
• NSCLC (CheckMate 017, 057: 2ª linha escamoso e não-escamoso); CheckMate 227 (+ipilimumabe) 1ª linha
• Hepatocelular (HCC): CheckMate 459; esofágico (CheckMate 648); gástrico; CRC MSI-H
• Renal (checkmate 025, 214 com ipilimumabe, dupla ICI aprovada 1ª linha renal clear cell)

Anti-PD-L1 (bloqueiam PD-L1 na célula tumoral/imune):

Atezolizumabe (Tecentriq® — Roche) — anti-PD-L1 IgG1 mutante (sem ADCC):

• NSCLC: IMpower110 (1ª linha PD-L1 alto), IMpower150 (+bevacizumabe+QT — interessante por incluir EGFR e ALK mutados, tipicamente não respondedores)
• SCLC: IMpower133 (+carboplatina+etoposídeo) → 1ª imunoterapia aprovada em SCLC
• Bexiga, mama triplo-negativa

Durvalumabe (Imfinzi® — AstraZeneca): PACIFIC trial → consolidação durvalumabe após QT-RT em NSCLC estágio III irresecável → OS 47.5 vs 29.1 meses → padrão

Avelumabe (Bavencio® — Pfizer/Merck KGaA): carcinoma de células de Merkel (JAVELIN Merkel 200)

CTLA-4 e ipilimumabe: o primeiro checkpoint aprovado

CTLA-4 (CD152) — checkpoint co-inibitório na priming de T-cells (linfonodo):

Mecanismo:

• CD28 no T-cell liga B7-1/B7-2 (CD80/CD86) na DC → sinal coestimulatory → T-cell ativação (CD28 = acelerador)
• CTLA-4 expressa em T-cells ativados (e constitutivamente em Tregs) — liga B7-1/B7-2 com MUITO maior afinidade que CD28 → competição → retira B7 → menos CD28 ativação = freio competitivo no linfonodo
• Anti-CTLA-4 bloqueia CTLA-4 → CD28 volta a ligar B7 sem competição → mais ativação de T-cells no linfonodo
• Também: depleta Tregs intratumorais por ADCC (IgG1 Fc) — efeito adicional de ipilimumabe

Ipilimumabe (Yervoy® — BMS) — 1º checkpoint i aprovado (FDA 2011, melanoma):

• Anti-CTLA-4 IgG1 humano
• MDX010-20: ipilimumabe vs gp100 vacina → OS 10.1 vs 6.4 meses → primeiro agente a demonstrar OS em melanoma metastático
• 10 anos OS: ~20% com ipilimumabe (plateau de sobrevida longo = característica de resposta imune) vs ~5% de QT
• Dose: 3 mg/kg q3 semanas × 4 (melanoma), 1 mg/kg se combinado com nivolumabe (10 mg/kg dose mais alta correlaciona com mais toxicidade)

Ipilimumabe + nivolumabe (dual ICI) — CheckMate 067:

• Nivolumabe + ipilimumabe vs nivolumabe vs ipilimumabe em melanoma 1ª linha
• OS a 5 anos: 52% dupla vs 44% nivolumabe vs 26% ipilimumabe → dupla superior
• Mas toxicidade irAE grau 3-4: 55% dupla vs 16% nivolumabe vs 27% ipilimumabe

Tremelimumabe (Imjudo® — AstraZeneca):

• Anti-CTLA-4 IgG2 (sem ADCC — diferente de ipilimumabe IgG1)
• POSEIDON trial: dose única tremelimumabe + durvalumabe + QT em NSCLC → OS 14.0 vs 11.7 meses vs QT
• HCC: HIMALAYA trial → tremelimumabe dose única + durvalumabe ("STRIDE regimen") → OS 16.4 vs 13.8 meses vs sorafenibe

Toxicidades imune-relacionadas (irAEs) — classe crítica:

• Colite/diarreia: mais com CTLA-4 i (40% grau 1-2 com ipilimumabe, 15% grau 3-4); mais raro com PD-1 i (10-20% qualquer grau)
• Pneumonite: mais com PD-1 i em NSCLC (3-5% grau 3-4)
• Hepatite: transaminases elevadas — ambas classes
• Endocrinopatias (hipotiroidismo, hipofisíte, adrenal insuficiency): mais com anti-PD-1 (10-30% hipotiroidismo; 1% hipofisíte com ipilimumabe — às vezes permanente)
• Vitiligo (benigno — correlaciona com resposta em melanoma): muito comum com PD-1 i em melanoma
• Manejo: corticoide sistêmico (prednisona 1-2 mg/kg) para grau 2+; infliximabe (anti-TNF) para colite grave; permanente descontinuação se toxicidade severa

Biomarcadores preditivos de resposta: PD-L1, TMB, MSI e outros

PD-L1 expressão (IHC):

• Mais estabelecido em NSCLC: PD-L1 ≥50% (TPS — tumor proportion score) → pembrolizumabe 1ª linha monoterapia; PD-L1 ≥1% → candidato a combinação ICI+QT
• Limitações: heterogeneidade tumoral (biopsia amostral pode não representar todo tumor), variação entre plataformas de IHC (22C3 Dako para pembrolizumabe, 28-8 para nivolumabe, SP142 para atezolizumabe — não totalmente intercambiáveis), PD-L1 negativo não exclui resposta (~10-15% de PD-L1 negativo respondem)

TMB (Tumor Mutational Burden):

• Número de mutações somáticas por megabase de DNA codificante
• Raciocínio: mais mutações → mais neoantígenos → mais reconhecimento imune
• TMB-H ≥10 mut/Mb (Foundation One CDx): aprovação tumor-agnóstica pembrolizumabe (KEYNOTE-158 pooled)
• Limitações: TMB varia muito por histologia (melanoma UV, SCLC fumante têm TMB alto nativo); TMB não prediz uniformemente em todos os tumores; biopsia líquida de TMB (bTMB) ainda em validação

MSI-H (Microsatellite Instability-High) / dMMR (mismatch repair deficient):

• MMR (mismatch repair): sistema de correção de erros de DNA durante replicação (genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)
• dMMR → MSI-H: falha no reparo → alta taxa de mutações em microssatélites → altíssimo TMB → muitos neoantígenos
• MSI-H = melhor biomarcador de resposta a ICI após tumor-agnostic (ORR ~40-50% com pembrolizumabe pan-tumor)
• Teste: IHC para 4 proteínas MMR ou PCR/NGS para instabilidade de microssatélite
• CRC MSI-H metastático: KEYNOTE-177 → pembrolizumabe 1ª linha → PFS 16.5 vs 8.2 meses vs FOLFOX/FOLFIRI → padrão 1ª linha

EBV (Epstein-Barr virus) e outras assinaturas imunes:

• Gástrico EBV+ e MSI-H respondem melhor a ICI (SPA e 2ª linha pembrolizumabe)
• Assinatura IFN-γ (gene expression profiling de tumores inflamados — "hot") correlaciona com resposta
• "Cold tumors" (sem TILs, sem IFN-γ) = resistência primária a ICI; estratégias: combinação com agonistas de STING/TLR, vacinas, quimio-imuno

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Perguntas frequentes sobre imunoterapia e checkpoints