Cascata da coagulação, vitamina K e warfarina: INR, fatores de coagulação e como anticoagular

Cascata da coagulação: vias extrínseca, intrínseca e comum

Hemostasia — processo de cessação de hemorragia:

1. Hemostasia primária: espasmo vascular + adesão e agregação plaquetária (tampão plaquetário)
2. Hemostasia secundária: cascata de coagulação → coágulo de fibrina
3. Fibrinólise: dissolução do coágulo (plasmina → degrada fibrina)

Cascata da Coagulação — sequência de zimogênios (formas inativas) → proteases ativas:

Via Extrínseca (Fator Tecidual — mais rápida in vivo):

• Dano vascular → Fator Tecidual (TF/FT) exposto
• TF + Ca²⁺ + Fator VII (FVII) → complexo TF:VIIa → ativa FX (→ Xa) e FIX (→ IXa)

Via Intrínseca (Sistema de Contato — in vitro):

• FXII → FXIIa (contato com colágeno ou superfície negativa) → FXI → FXIa → FIX → FIXa
• Tenase intrínseca: FIXa + FVIIIa + Ca²⁺ + fosfolípides → ativa FX → Xa

Via Comum (convergência):

• Fator Xa + Fator Va + Ca²⁺ + fosfolípides (membrana plaquetária) → complexo protrombinase → converte Protrombina (FII) → Trombina (FIIa)
• Trombina — a enzima central da coagulação:

- Cliva Fibrinogênio → Fibrina (monômero) → polimeriza → rede de fibrina (com FXIII) - Ativa FV, FVIII, FXIII → amplifica a própria cascata (feedback positivo) - Ativa Proteína C (via trombomodulina) → Proteína C ativa + Proteína S → degrada FVa e FVIIIa → feedback negativo

• Fator XIII (Fator de Estabilização da Fibrina): transglutaminase ativada pela trombina + Ca²⁺ → cria cross-links entre fibrina → coágulo resistente à plasmina

Inibidores fisiológicos da coagulação:

• AT (Antitrombina): principal inibidor de trombina e FXa (+ FIXa, XIa, XIIa); heparina acelera 1000x
• Proteína C + Proteína S: inativam FVa e FVIIIa (vitamina K-dependentes)
• TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): inibe TF:VIIa:Xa
• Prostaciclina (PGI₂) e NO endotelial: inibem agregação plaquetária

Vitamina K e fatores de coagulação vitamina K-dependentes

Vitamina K — vitamina lipossolúvel, cofator essencial da γ-carboxilação de resíduos de ácido glutâmico (Glu → Gla) dos fatores de coagulação:

Tipos de Vitamina K:

• Vitamina K₁ (Filoquinona): presente em vegetais de folha verde (couve, espinafre, brócolis); principal fonte alimentar
• Vitamina K₂ (Menaquinonas — MK-4 a MK-13): produzida por bactérias intestinais + alimentos fermentados (natto, queijo); MK-7 (menaquinona-7) de maior meia-vida, favorecida para suplementação
• Vitamina K₃ (Menadiona): sintética, pró-vitamina, tóxica em altas doses

Ciclo da Vitamina K e γ-carboxilação:

1. Vitamina K (quinona) → reduzida a Vitamina K hidroquinona (KH₂) por VKORC1 e DT-diaforase
2. KH₂ é co-substrato da γ-glutamil carboxilase → adiciona CO₂ a resíduos Glu → Gla em proteínas-alvo
3. Após carboxilação, KH₂ → Vitamina K epóxido (KO)
4. VKORC1 (Vitamin K Epoxide Reductase Complex subunit 1): reconverte KO → K → KH₂ (ciclo)
5. Warfarina inibe VKORC1 → ciclo interrompido → depleção de KH₂ → fatores de coagulação não-carboxilados (PIVKAs — Proteins Induced by Vitamin K Absence/Antagonism) → sem atividade pró-coagulante

Proteínas vitamina K-dependentes:

• Fatores de coagulação (pró-coagulantes): II (protrombina), VII, IX, X
• Anticoagulantes naturais (vitamina K-dependentes também): Proteína C, Proteína S, Proteína Z
• Extracoagulação: Osteocalcina (carboxilação necessária para ligação ao Ca²⁺ no osso → mineralização), MGP (Matrix Gla Protein) (inibe calcificação vascular), Gas6

Deficiência de Vitamina K:

• Neonatos: VKDB (Vitamin K Deficiency Bleeding) → hemorragia neonatal → profilaxia com VK₁ IM 1 mg ao nascer (obrigatória em muitos países)
• Adultos: rara (microbioma + dieta); pode ocorrer com antibióticos prolongados (destroem microbioma), má absorção de gordura (colestase, doença celíaca, Crohn)
• Medicamentos: colestiramina, orlistat → reduzem absorção de VK

Warfarina: mecanismo, INR, interações e reverter

Warfarina (Coumadin®, Marevan®) — anticoagulante antagonista de vitamina K (AVK):

Mecanismo: inibe VKORC1 → ciclo de VK interrompido → depleção de fatores II, VII, IX, X, Proteína C e S → anticoagulação

Farmacocinética:

• Pró-droga racêmica: S-warfarina (mais potente, via CYP2C9) + R-warfarina (via CYP1A2, 3A4)
• Meia-vida longa: ~40 horas → dose diária; efeito começa após 2-3 dias, pleno em 5-7 dias (tempo de depleção de fatores com meia-vida longa — FII: 72h)
• Alta ligação à albumina (99%) → deslocamentos por outros fármacos

Monitorização — INR (Razão Normalizada Internacional):

• TP (Tempo de Protrombina) / TP controle — normalizado pelo ISI do reagente
• INR normal: ~1.0
• Alvo terapêutico padrão (FA, TVP/TEP, válvula biológica): INR 2.0-3.0
• Válvulas mecânicas mitrais de alto risco: INR 2.5-3.5
• Frequência de monitorização: inicialmente semanal até estável, depois a cada 4-6 semanas

Farmacogenômica (importantes):

• VKORC1 -1639 G>A polimorfismo: A/A → mais sensível à warfarina (necessita menos dose); G/G → mais resistente
• **CYP2C9 *2, *3**: metabolizadores lentos da S-warfarina → mais anticoagulação com dose padrão → risco de sangramento
• Algoritmos de dosagem farmacogenômica (WarfarinDosing.org, IWPC) — incorporam genótipo + dados clínicos → dose inicial mais precisa

Interações com warfarina (múltiplas e clinicamente críticas):

• ↑ INR (mais anticoagulação/risco de sangramento):

- Antibióticos (destroem microbioma → menos VK₂ bacteriana; metronidalzol/fluconazol inibem CYP2C9) - Amiodarona (inibidor potente de CYP2C9 e 1A2 → duplica/triplica efeito) - AINES (risco adicional de sangramento GI; ibuprofeno inibe plaquetas) - Sulfonamidas, quinolonas, tramadol, ômega-3 alto dose, álcool agudo

• ↓ INR (menos anticoagulação/risco de trombose):

- Rifampicina (potente indutor de CYP) → multiplica metabolismo → ineficácia - Carbamazepina, fenitoína (CYP indutores) - Vitamina K (dietas com muita couve/espinafre → aumenta VK disponível → antagoniza warfarina) - Colestiramina (reduz absorção)

Revertendo a warfarina:

• Vitamina K₁ IV (Konakion®): 5-10 mg → normaliza INR em 12-24h
• Concentrado de Complexo Protrombínico (CCP/4F-PCC): Octaplex®, Beriplex® — contém FII, VII, IX, X (+ Prot C/S) → reversão em minutos → para sangramento grave ou cirurgia urgente
• Plasma Fresco Congelado (PFC): alternativa de 2ª linha (volume alto, demora mais)

DOACs: dabigatrana, rivaroxabana, apixabana e edoxabana

DOACs (Direct Oral Anticoagulants) — anticoagulantes orais diretos que inibem trombina (FIIa) ou Fator Xa diretamente:

Inibidor direto de Trombina (FIIa):

• Dabigatrana (Pradaxa® — Boehringer Ingelheim): pró-droga (dabigatran etexilate) → convertida por esterases → dabigatrana ativa

- Liga-se ao sítio ativo da trombina → inibe trombina livre e ligada à fibrina - Excreção: 80% renal → contraindicado em TFG <30 - Monitorização (quando necessária): Hemoclot Thrombin Inhibitor (TT/ECT) - Antídoto específico: Idarucizumab (Praxbind®): anticorpo anti-dabigatrana — reversão completa em 5 min - RELY trial: dabigatrana 150 mg 2x/dia superior à warfarina em redução de AVC/embolismo sistêmico com FA; 110 mg 2x/dia não-inferior com menos sangramentos maiores

Inibidores diretos de Fator Xa:

• Rivaroxabana (Xarelto® — Bayer/Janssen): bloqueia sítio ativo do Fator Xa livre e no complexo protrombinase

- Excreção: 33% renal, 33% fecal (hepática) → melhor em DRC moderada - Dose única diária para FA (20 mg com jantar) → melhor adesão - ROCKET-AF: não-inferior à warfarina em FA - Antídoto: Andexanet Alfa (Andexxa®): FXa modificado recombinante → sequestra anti-Xa; aprovado para sangramentos com FXa inibidores

• Apixabana (Eliquis® — BMS/Pfizer): inibe FXa; 2 doses/dia; menor excreção renal (27%) → mais segura em DRC

- ARISTOTLE trial: superior à warfarina em redução de AVC + menos sangramento maior em FA - AMPLIFY trial: não-inferior à heparina/warfarina em TVP/TEP com menos sangramentos

• Edoxabana (Lixiana® / Savaysa® — Daiichi Sankyo): 1x/dia; 50% renal; aprovado após heparina parenteral inicial (TVP/TEP)

- ENGAGE-AF trial: 60 mg (ou 30 mg em renais/peso baixo) não-inferior à warfarina em FA

Vantagens dos DOACs vs warfarina:

• Início rápido de ação (horas, não dias)
• Dose fixa sem necessidade de monitorização de rotina (INR)
• Menos interações alimentares
• Menos interações medicamentosas (mas ainda existem — evitar inibidores/indutores de P-gp e CYP3A4 fortes)
• Menor variabilidade interindividual
• Menores índices de sangramento intracraniano (exceto dabigatrana 150 mg que é similar a warfarina para hemorragia intracraniana)

Limitações dos DOACs:

• Custo maior que warfarina
• Antídotos específicos caros (idarucizumab, andexanet alfa)
• Menos dados em valvopatias (contraindicados em válvulas mecânicas — DOAC inferior à warfarina no RE-ALIGN trial)
• Necessitam função renal mínima (especialmente dabigatrana)
• Adesão à dose 2x/dia pode ser difícil (dabigatrana, apixabana)

Veja compostos peptídicos para saúde cardiovascular em nosso catálogo.

Perguntas frequentes sobre anticoagulantes e coagulação