Anticonvulsivantes clássicos e modernos — carbamazepina, fenitoína, levetiracetam e lacosamida: canais de sódio, SV2A e mecanismos de ação antiepiléptica

Mecanismos de ação dos anticonvulsivantes — canais iônicos, SV2A e sinapse

Fisiopatologia da epilepsia — o alvo dos anticonvulsivantes:

• Epilepsia é uma síndrome de hiperexcitabilidade neuronal anormal e recorrente; a descarga epileptiforme ocorre quando neurônios disparam em alto nível de forma sincronizada e generalizada, superando os mecanismos inibitórios normais
• Balanço excitação/inibição: glutamato (AMPA, NMDA — excitação) vs GABA (GABA-A, GABA-B — inibição); em epilepsia: excesso de glutamato, déficit de inibição GABAérgica, ou alterações nos canais iônicos que tornam os neurônios hiperexcitáveis
• Canal de Na⁺ dependente de voltagem (Nav): quando um potencial de ação ocorre, Nav abre (estado ativado → entrada de Na⁺ → despolarização) → inativa rapidamente (estado inativado → bloqueio do poro por motif Ball-and-Chain do segmento intracellular III-IV) → retorna ao estado fechado/repousante; na epilepsia, neurônios disparam repetitivamente (alta frequência) → Nav fica oscilando entre ativado e inativado rapidamente
• A maioria dos anticonvulsivantes clássicos age estabilizando o estado inativado do Nav → seletivamente reduzem disparos de alta frequência (que ocorrem em crises) sem afetar muito o disparo fisiológico de baixa frequência (uso-dependência)

Principais mecanismos de ação dos anticonvulsivantes:

1. Bloqueio de canais Nav (sódio): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, lacosamida, lamotrigina, zonisamida, eslicarbazepina
2. Bloqueio de canais Cav (cálcio): etosuximida (T-type Ca²⁺ channels — específica para ausência); pregabalina/gabapentina (Cav2.2 α2δ subunit — dor neuropática e convulsões)
3. Modulação de vesículas sinápticas via SV2A: levetiracetam (liga-se à proteína SV2A nas vesículas de neurotransmissores e reduz liberação de neurotransmissor em alta frequência)
4. Potenciação GABAérgica: benzodiazepínicos (GABA-A Cl⁻ canal — aumentam frequência de abertura), fenobarbital (GABA-A — aumentam duração de abertura), ácido valproico (múltiplos mecanismos — inibição de GABA transaminase, modulação de Nav e Cav)
5. Bloqueio de AMPA (glutamato): perampanel (AMPA antagonista — mais recente; indicado em crises focais e generalizadas tônico-clônicas como adjuvante)
6. Inibição de anidrase carbônica: zonisamida, acetazolamida, topiramato (mecanismo secundário)

Carbamazepina, fenitoína, levetiracetam e lacosamida — farmacologia e monitoramento

CARBAMAZEPINA (CBZ) — Tegretol® (Novartis; genérico):

Mecanismo: bloqueia canais Nav em estado inativado → reduz disparo de alta frequência; seletividade uso-dependente

Farmacocinética:

• Absorção oral variável (biodisponibilidade 70-80%); altamente lipofílica; atravessa bem a BHE
• Induz fortemente o CYP3A4 e o CYP2C19 → autoindutor: acelera seu próprio metabolismo com o tempo → nos primeiros 1-2 meses, a dose pode precisar ser aumentada porque a CBZ induz CYP3A4 que a metaboliza mais rapidamente; o mesmo ocorre com outros fármacos metabolizados por CYP3A4
• Nível terapêutico: 4-12 μg/mL (colher no vale, antes da dose matinal)
• Meia-vida: 12-24h (diminui com o tempo pela autoindutura — pode cair para 8-12h após semanas de uso)
• Metabólito ativo: carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) → também tem atividade antiepiléptica e é responsável por toxicidade quando acumulado (inibição da epóxido hidrolase por valproato aumenta CBZ-E)

Indicações:

• Epilepsia parcial (focal) → de escolha
• Epilepsia tônico-clônica generalizada
• Nevralgia do trigêmio → de escolha (único aprovado para essa indicação; mecanismo: bloqueia Nav nos neurônios trigeminais hiperexcitados)
• Transtorno bipolar (estabilizador do humor — 2ª linha após lítio/valproato)

Efeitos adversos importantes:

• SNC dose-dependentes: diplopia, visão turva, ataxia, sedação, tontura (especialmente no início e picos pós-dose) → tomar com alimentos, iniciar com dose baixa
• Hiponatremia (SIADH — síndrome de secreção inapropriada de ADH): CBZ/oxcarbazepina estimulam a liberação de ADH → retenção de água → Na⁺ diluicional baixo; monitorar Na⁺ sérico, especialmente em idosos
• Exantema (rash): comum (5-10%); em asiáticos com HLA-B*1502 → risco altíssimo de síndrome de Stevens-Johnson/NET (necrólise epidérmica tóxica) → triagem genética obrigatória antes de iniciar CBZ em populações de ascendência asiática (tailandeses, chineses, malaios); em caucasianos: HLA-A*3101 associado com síndrome DRESS e SJS de menor risco
• Mielossupressão: leucopenia transitória comum (10%), agranulocitose rara mas grave; monitorar hemograma mensalmente nos primeiros 3 meses
• Teratogenicidade: defeitos do tubo neural, defeitos cardíacos → não usar em gestação se possível; suplementar com ácido fólico
• Interações (CYP3A4 indutor forte): reduz nível de pílula anticoncepcional hormonal (falha anticonceptiva), varfarina, digoxina, lamotrigina, venlafaxina, quetiapina, haloperidol, erlotinibe

OXCARBAZEPINA (OXC) — Trileptal® (Novartis; genérico):

• Pró-fármaco da eslicarbazepina; mecanismo similar à CBZ (bloqueio Nav); NÃO induz CYP3A4 fortemente (menos autoindutura, menos interações que CBZ)
• Hiponatremia mais frequente que CBZ (15-25%)
• Menor risco de mielossupressão; menor risco de SJS em HLA-B*1502 (mas ainda presente)
• Indicações: similares à CBZ; preferida em pacientes com múltiplas medicações por menor interação

FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA — Dilantin® (Pfizer; EUA); Hidantal® (Eurofarma; Brasil):

Mecanismo: bloqueia canais Nav (estado inativado); bloqueio uso-dependente de alta frequência

Farmacocinética não-linear (Michaelis-Menten) — A MAIS IMPORTANTE:

• A maior parte dos fármacos segue cinética de 1ª ordem (dose dobrada → concentração dobra); a fenitoína segue cinética de 0ª ordem acima de certa concentração — quando a enzima CYP2C9 que a metaboliza está saturada
• Na zona terapêutica (10-20 μg/mL), a fenitoína já satura parcialmente a CYP2C9 → aumentar a dose um pouquinho → grande aumento na concentração → toxicidade
• Prático: em concentração de 15 μg/mL, aumentar a dose de 300 para 350 mg/dia pode fazer a concentração saltar para 30 μg/mL (tóxico)
• Ajuste de dose: aumentar no máximo 50 mg/vez acima de 300 mg/dia; nunca fazer grandes aumentos de uma vez; monitorar nível plasmático após cada ajuste
• Nível terapêutico: 10-20 μg/mL (nível total — mas a fenitoína é altamente ligada a proteínas plasmáticas 90%; em hipoalbuminemia, gravidez, insuficiência renal → medir nível LIVRE ou usar fórmula de ajuste)
• Fórmula de Sheiner-Tozer (nível corrigido para hipoalbuminemia): nível corrigido = nível medido / (0,2 × albumina g/dL + 0,1)

Indicações:

• Status epilepticus (IV — emergência; preferir fosfenitoína IV pela menos flebite)
• Epilepsia focal e generalizada tônico-clônica
• Profilaxia de convulsões pós-neurocirurgia ou TCE grave (7 dias)

Efeitos adversos:

• Dose-dependentes: nistagmo (sinal precoce), ataxia, disartria, confusão → toxicidade grave se > 30 μg/mL: encefalopatia, coma
• Crônicos: hiperplasia gengival (clássico, especialmente em jovens — higiene oral escrupulosa é obrigatória), hirsutismo, acne, engrossamento de traços faciais (face coarsening), neuropatia periférica
• IV rápido: hipotensão + arritmias (especialmente com propylene glycol no veículo; fosfenitoína evita esse problema)
• Exantema/DRESS/SJS: possível (HLA-B*1502 em asiáticos também eleva risco)
• Indutor de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 → múltiplas interações (varfarina — BIDIRECIONAL: fenitoína inicia + inibe warfarina → checar RNI; contracep oral hormonal — falha; corticosteróides)

LEVETIRACETAM (LEV) — Keppra® (UCB; genérico):

Mecanismo: liga-se à proteína SV2A (Synaptic Vesicle glycoprotein 2A) nas vesículas sinápticas → interfere com o ciclo de exocitose de neurotransmissores, reduzindo liberação de neurotransmissores excitadores em alta frequência → mecanismo único, sem tolerância

Por que o levetiracetam é tão popular?:

• Excreção renal 66% sem metabolização hepática → sem interações com CYP450 → sem interferência com outros antiepilépticos ou com pílula anticoncepcional
• Não induz nem inibe metabolismo de outros fármacos
• Absorção oral excelente (biodisponibilidade quase 100%); linear (dose ↑ → concentração ↑ proporcional)
• Sem hiponatremia, sem hiperplasia gengival, sem teratogenicidade grave (apesar de cruzar a placenta)
• Início de ação relativamente rápido

Indicações (muito amplas):

• Coadjuvante em crises focais (com ou sem generalização)
• Crises mioclônicas (especialmente na Epilepsia Mioclônica Juvenil — EMJ = droga de escolha em monoterapia)
• Crises tônico-clônicas generalizadas
• Status epilepticus (IV — infusão em 15 min, eficaz e seguro)
• Profilaxia após TCE, HSA (hemorragia subaracnóidea)

Efeito adverso principal: irritabilidade, agitação, alterações de comportamento/humor (especialmente em crianças e em pacientes com histórico psiquiátrico) — "Keppra rage" no jargão clínico; ocorre em 10-15%; geralmente reversível ao reduzir dose ou associar vitamina B6 (piridoxina 100-200 mg/dia, que tem alguma evidência de reduzir esse efeito); outros: cefaleia, sonolência leve

LACOSAMIDA — Vimpat® (UCB):

• Mecanismo novo: bloqueia Nav com INATIVAÇÃO LENTA (slow inactivation) — enquanto fenitoína e CBZ estabilizam o estado de inativação rápida, lacosamida estabiliza o estado de inativação lenta → mecanismo complementar, boa opção para combinar com outros bloqueadores de Nav
• Indicações: crises focais (aprovação FDA e ANVISA); útil como adjuvante
• Perfil de tolerabilidade bom; pequeno prolongamento do PR no ECG → cautela em bloqueio AV
• Excreção renal; poucas interações CYP

LAMOTRIGINA — Lamictal® (GSK; genérico):

• Bloqueia Nav (inativado) + inibe liberação de glutamato nas sinapses glutamatérgicas
• Indicações: epilepsia focal e generalizada; muito eficaz na EMJ (mas precipita exacerbação de mioclonias se usado sem agente antimioclônico em monoterapia); transtorno bipolar (especialmente fase depressiva — aprovado)
• Titulação LENTA obrigatória: SJS risco de 0.8% em adultos e 1-2% em crianças → diminui muito com titulação lenta (aumentar 25 mg a cada 2 semanas até dose alvo)
• Com valproato: valproato inibe glucuronidação da lamotrigina → lamotrigina acumula → dose habitual é a METADE; com indutores (CBZ, fenitoína, fenobarbital): lamotrigina é degradada mais rapidamente → dose habitual é o DOBRO

Perguntas frequentes sobre anticonvulsivantes