Biologia óssea e fisiopatologia da osteoporose
REMODELAMENTO ÓSSEO — processo contínuo ao longo da vida:
Células ósseas:
- Osteoclastos: células multinucleadas derivadas de precursores hematopoéticos mieloides (monócito/macrófago linhagem); reabsorvem osso criando lacunas de reabsorção → acidificam o ambiente (bomba de prótons VATPase) + secretam catepsina K (protease que degrada colágeno e outras proteínas da matriz óssea) → mineralização óssea dissolve-se
- Osteoblastos: células derivadas de células mesenquimais estromais; produzem osteóide (proteínas da matriz óssea — colágeno tipo I, osteocalcina, fosfatase alcalina) → que depois se mineraliza (hidroxiapatita — Ca¹⁰(PO₄)₆(OH)₂)
- Osteócitos: osteoblastos maduros encorpados no osso mineralizado; mecanossensores (detectam cargas mecânicas); produzem esclerostina (proteína que inibe a sinalização Wnt nos osteoblastos → menos formação óssea)
Eixo RANK/RANKL/OPG (o mais importante no controle da reabsorção óssea):
- RANKL (Receptor Activator of NF-κB Ligand) produzido pelos osteoblastos e células do estroma → liga-se ao receptor RANK nos precursores de osteoclasto → ativa NF-κB → diferenciação e ativação de osteoclastos
- OPG (Osteoprotegerina): receptor solúvel chamariz para RANKL (produzido pelos osteoblastos) → compete com RANK pelo RANKL → quando OPG > RANKL → inibição da osteoclastogênese
- Desequilíbrio: RANKL ↑ e/ou OPG ↓ → mais osteoclastos → mais reabsorção
Patogênese da osteoporose:
- Osteoporose pós-menopausa: a queda de estrogênio → aumento de IL-1, IL-6, TNF-α → RANKL ↑, OPG ↓ → osteoclastogênese aumentada → reabsorção acelerada; o estrogênio normalmente promove a apoptose dos osteoclastos e estimula a OPG
- Osteoporose senil/involutiva: em ambos os sexos; queda de IGF-1, androgênios, atividade física; redução de absorção intestinal de Ca²⁺; deficiência de vitamina D (idosos têm menos síntese cutânea, menos exposição solar, menos ativação renal da vitamina D)
- Osteoporose induzida por corticóide (GIOP): a causa de osteoporose secundária mais comum; corticóides → reduzem absorção intestinal de Ca²⁺ + aumentam a excreção renal de Ca²⁺ (hiperparatiroidismo secundário) + inibem diretamente os osteoblastos + aumentam a apoptose de osteócitos → perda óssea rápida (5-10% no 1º ano)
- Outras causas secundárias: hiperparatireoidismo primário, hipertireoidismo, hipogonadismo masculino, má-absorção (doença celíaca, DII), imobilização, deficiência de vitamina D, mieloma múltiplo
Densitometria Óssea (DEXA):
- Gold standard para diagnóstico e monitoramento
- T-score: desvios padrão em relação ao pico de massa óssea de adulto jovem (média 30 anos): normal (T ≥ -1.0), osteopenia (-2.5 < T < -1.0), osteoporose (T ≤ -2.5), osteoporose grave (T ≤ -2.5 + fratura)
- Z-score: desvios padrão em relação à mesma faixa etária e sexo → usado em crianças, jovens e para suspeita de causa secundária
- Sítios medidos: coluna lombar L1-L4 e fêmur proximal (quadril); predizem risco de fratura em sítios correspondentes
- FRAX® (Fracture Risk Assessment Tool — OMS): calculadora online (sheffield.ac.uk/FRAX) que integra fatores de risco (idade, sexo, IMC, história de fratura, uso de corticoide, tabagismo, álcool, artrite reumatoide, osteoporose secundária, e T-score do colo do fêmur) → estima probabilidade de fratura maior (quadril, coluna, úmero, punho) em 10 anos → guia a decisão de tratamento farmacológico
Cálcio, vitamina D, bisfosfonatos, denosumabe e anabolizantes ósseos
SUPLEMENTAÇÃO DE CÁLCIO E VITAMINA D:
Cálcio:
- Ingestão diária recomendada: 1000-1200 mg/dia (homens < 70 e mulheres < 50: 1000 mg; mulheres ≥ 50 e homens ≥ 70: 1200 mg; adolescentes: 1300 mg)
- Preferencialmente via dieta: laticínios (200 mL de leite = ~240 mg Ca), vegetais verde-escuros (couve, brócolis), sardinha com espinha
- Suplemento de cálcio: carbonato de cálcio (tomar com refeição → ácido gástrico necessário para solubilização) vs citrato de cálcio (tomar fora da refeição → mais caro, melhor absorção em acloridria/IBP)
- Controvérsia do cálcio e risco cardiovascular: meta-análise Bolland et al. (BMJ 2010) sugeriu associação entre cálcio suplementar e infarto; contestado por metodologia; não confirmado em grandes coortes prospectivas; recomendação atual: preferir dieta; se necessário suplementar, manter ≤ 500-600 mg por dose (menor pico sérico)
Vitamina D:
- Colecalciferol (D3, de origem animal/fotossíntese cutânea UVB) e ergocalciferol (D2, de plantas/fungos) → metabolizados no fígado em 25-OH-D (calcidiol — nível sérico medido) → ativados no rim em 1,25-OH₂-D (calcitriol — forma ativa)
- Nível sérico ideal: 25-OH-D ≥ 30 ng/mL (75 nmol/L) — definição de suficiência; deficiência < 20 ng/mL; insuficiência 20-29 ng/mL
- Dose de manutenção: 600-800 UI/dia (adultos) → 1000-2000 UI/dia em populações de risco (idosos, osteoporose, pouca exposição solar, obesos — maior distribuição em gordura); dose de reposição: 50.000 UI/semana por 8-12 semanas em deficiência
- Calcitriol (0.25-0.5 μg/dia): vitamina D ativa → indicado em IH ou IR (não conseguem ativar a vitamina D); monitorar hipercalcemia e hipercalciúria
BISFOSFONATOS — inibidores de reabsorção óssea:
Mecanismo: análogos do pirofosfato que se ligam fortemente à hidroxiapatita óssea (especialmente nas lacunas de reabsorção onde há dissolução ativa do mineral) → quando os osteoclastos reabsorvem o osso, ingerem os bisfosfonatos → inibem a farnesil pirofosfato sintase (FPPS) na via do mevalonato (a mesma via inibida pelas estatinas, mas nos osteoclastos) → sem geranilgeranilação das proteínas RhoA, Rac, Cdc42 → sem função do citoesqueleto dos osteoclastos → apoptose dos osteoclastos → menos reabsorção óssea
Alendronato (Fosamax® — MSD; genérico): 70 mg 1x/semana VO; regra de tomada rigorosa: em jejum de 30-60 min, com 200-250 mL de água, permanecer em pé ou sentado por 30-60 min (para evitar esofagite → refluxo do comprimido para o esôfago distal → ulceração); contra-indicado em esofagite, esôfago de Barrett, disfagia
Risedronato (Actonel® — P&G/Allergan; genérico): 35 mg/semana ou 150 mg/mês; similar ao alendronato
Zoledronato (ácido zoledrônico) (Aclasta® — Novartis; Zometa® — oncologia; genérico): 5 mg IV 1x/ano (ou a cada 18-24 meses em IR); mais potente; mais conveniente (dose anual IV vs oral semanal); reação gripal aguda após infusão (febre, mialgia, artralgia 24-48h — síndrome de fase aguda: liberação de citocinas pelos osteoclastos que captam o bisfosfonato → ativam linfócitos T γδ; paracetamol/ibuprofeno antes e depois da infusão reduz reação; menos intensa em usos subsequentes)
Toxicidades dos bisfosfonatos:
- Osteonecrose da mandíbula (ONJ): raro mas grave; risco maior em oncologia (zoledronato IV mensalmente para hipercalcemia e metástases ósseas) do que em osteoporose (dose anual); extrações dentárias são gatilhos → avaliação odontológica antes de iniciar bisfosfonato; se ONJ ocorre → suspender o bisfosfonato (mas bisfosfonatos têm meia-vida óssea de 10 anos → efeito persiste)
- Fratura atípica de fêmur (AFF): fratura transversa do fêmur subdiafisário após uso prolongado (≥ 5 anos) → mecanismo incerto (supressão excessiva de remodelamento → osso microfissuras não-reparadas); risco muito baixo (<1/10.000 pacientes/ano) vs benefício (redução de fratura de quadril de ~35-40%)
- Drug holiday: após 5 anos de bisfosfonato oral ou 3 anos de zoledrônico → avaliar risco → se baixo risco, considerar pausa de 2-3 anos (bisfosfonato armazenado no osso continua agindo durante a pausa)
DENOSUMABE (Prolia® — Amgen; Xgeva® — oncologia):
Mecanismo: anticorpo monoclonal IgG2 anti-RANKL → impede que o RANKL se ligue ao receptor RANK nos precursores de osteoclasto → sem diferenciação de osteoclastos → sem reabsorção óssea; mais potente que bisfosfonatos na redução de reabsorção
Dose: 60 mg SC a cada 6 meses (Prolia) — em osteoporose; 120 mg SC a cada 4 semanas (Xgeva) — em hipercalcemia maligna e metástases ósseas
Vantagem sobre bisfosfonatos: sem necessidade de ajuste em IR (denosumabe é metabolizado pelo sistema reticuloendotelial, não pelo rim); eficaz mesmo em TFG muito baixa
Importante: ao SUSPENDER o denosumabe → REBOTE rápido de reabsorção óssea (RANKL desprotegido → osteoclastogênese acelerada) → perda óssea rápida com possível fratura vertebral múltipla; NÃO suspender o denosumabe sem transição para bisfosfonato (zoledronato IV após a última dose de denosumabe para "pegar" a atividade quando o denosumabe parar)
AGENTES ANABOLIZANTES ÓSSEOS:
Teriparatida (Forteo® — Lilly): fragmento PTH 1-34 recombinante; SC 20 μg/dia; quando PTH é dado em pulso (diário) → estimula preferencialmente a FORMAÇÃO óssea (diferente do excesso crônico de PTH endógeno que promove REABSORÇÃO); indicado em osteoporose grave (T ≤ -3.5 com fratura) ou falha de bisfosfonato; risco teórico de osteossarcoma (encontrado em ratos em doses suprafisiológicas muito altas por muito tempo) → não usar por mais de 2 anos no total; BLACK BOX WARNING para osteossarcoma → contraindicado em: Paget, hipercalcemia, radioterapia prévia de esqueleto, crianças com epífises abertas
Abaloparatida (Tymlos® — Radius Health; aprovado FDA 2017): análogo PTHrP 1-34; similar à teriparatida; menor risco de hipercalcemia
Romosozumabe (Evenity® — Amgen/UCB; aprovado FDA 2019):
- Anticorpo anti-esclerostina → remove a inibição da sinalização Wnt nos osteoblastos → mais formação óssea + redução de reabsorção (duplo mecanismo!)
- 210 mg SC 1x/mês por 12 meses → depois transição para bisfosfonato ou denosumabe
- Redução de fraturas vertebrais em 73% em 12 meses; mais eficaz que alendronato em fraturas não-vertebrais (ARCH trial)
- BLACK BOX WARNING: risco cardiovascular aumentado (IAM, AVC) em trial vs alendronato (ARCH trial) em pacientes com DCV prévia → contraindicado em DCV (IAM/AVC) no ano anterior