Bupropiona — antidepressivo dopaminérgico/noradrenérgico e cessação do tabagismo
Bupropiona (Wellbutrin® — GSK; Zyban® — GSK para tabagismo; Bup® — EMS; genérico):
- Aminocetona; inibidor de recaptação de dopamina (DAT) e noradrenalina (NET) — sem ação significativa no SERT → sem ação serotoninérgica direta (completo diferente dos ISRSs/IRSNs)
- Mecanismo: inibe DAT → mais dopamina na fenda sináptica → ação em circuitos de recompensa (NAc) + córtex pré-frontal; inibe NET → mais NE → ativação/vigilância; também antagonismo fraco de receptores nicotínicos (AChN) → efeito para cessação do tabagismo
Indicações aprovadas:
- Depressão maior: efficácia comparável a ISRSs em meta-análises; bom perfil em pacientes com fadiga, hipersonia, anedonia e lentidão psicomotora (ação dopaminérgica/noradrenérgica = energizante); NÃO causa disfunção sexual (e pode até melhorar a libido — dopamina) → alternativa a ISRSs quando disfunção sexual é problema principal; não causa ganho de peso (neutro em peso; pode reduzir apetite via dopamina)
- Cessação do tabagismo (Zyban®): aprovada FDA e ANVISA; nicotina age em receptores nicotínicos → dependência via dopamina mesolímbica (NAc); bupropiona antagoniza receptores nicotínicos α4β2 (reduz reforço da nicotina) + aumenta dopamina (reduz craving e sintomas de abstinência); dose: iniciar 150 mg/dia × 3 dias → 150 mg 2x/dia por 7-12 semanas; eficácia: dobra a taxa de cessação vs placebo (OR ~2); combinação com terapia de reposição nicotínica melhora ainda mais
- TDAH (off-label nos EUA): alternativa aos psicoestimulantes (metilfenidato/anfetamina) quando contraindicados ou em adultos com TDAH + depressão comórbidos
- Bipolar + depressão: menor risco de virar mania que ISRSs (ação dopaminérgica mais leve) — mas ainda usar com estabilizador do humor
Dose: comprimido IR 100 mg 3x/dia; XL 150-450 mg 1x/dia (preferida por aderência); começar com 150 mg/dia por 1 semana → 300 mg/dia; máxima 450 mg/dia (mas 300 mg é suficiente para a maioria)
Efeitos adversos específicos da bupropiona:
- Convulsões (dose-dependente): CONTRAINDIÇÃO ABSOLUTA em pacientes com epilepsia, bulimia nervosa, anorexia nervosa (redução do limiar convulsivo pela dopamina + baixo peso/eletrólitos predispõem); risco de convulsão: 0.1% com dose ≤ 300 mg/dia → 0.4% com 400-450 mg/dia; não ultrapassar 150 mg por dose (picos altos aumentam risco)
- Boca seca, insônia, agitação/ansiedade (ativadora — não usar em ansiedade intensa ou transtorno do pânico)
- Taquicardia leve, aumento de PA
- Sem ganho de peso; sem disfunção sexual; sem sedação
- Inibidor de CYP2D6 (moderado-forte): aumenta níveis de metoprolol, propranolol, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos (risperidona, aripiprazol), codeína (reduz analgesia por inibir conversão a morfina), tamoxifeno (reduz eficácia antiestrogênica)
Mirtazapina (Remeron® — Organon; genérico):
- NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant) — mecanismo completamente diferente dos ISRSs:
- Antagonismo de auto-receptores α₂ pré-sinápticos (no terminal noradrenérgico e nos axônios de 5-HT) → remoção do freio da autorregulaçao → aumento da liberação de NE e 5-HT - Antagonismo de receptores 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 → efeito ansiolítico + anti-náusea (sem disfunção sexual — 5-HT2A bloqueado não causa anorgasmia); estimulação preferencial de 5-HT1A - Antagonismo de H1 (anti-histamínico potente) → sedação intensa + aumento de apetite - Sem inibição de SERT (ausente a ação de recaptação de serotonina)
- Dose: 15 mg ou 30 mg antes de dormir (sedação máxima com 15 mg — paradoxalmente — porque doses maiores aumentam mais a NE que tem efeito acordante; 30-45 mg pode ter menos sedação que 15 mg)
- Indicações e perfil ideal: depressão + insônia marcada (ação sedativa anti-H1 profunda); depressão + perda de peso/anorexia (estimula apetite via anti-H1/5-HT2C); depressão + náuseas intensas (antagonismo 5-HT3); depressão em oncologia (controla náuseas da quimio + estimula apetite + melhora humor); idosos frágeis com desnutrição e insônia; comorbidade com ansiedade (ação ansiolitica via 5-HT2A)
- Efeitos adversos: sedação excessiva (a mais comum — tomada noturna minimiza problema); ganho de peso (anti-H1/5-HT2C = hiperfagia); boca seca; sem disfunção sexual; sem diarreia ou náusea
Trazodona, IMAO e moclobemida — antidepressivos com mecanismos especiais
Trazodona (Donaren® — EMS; Mesyrel® — generic):
- Antidepressivo modulador de 5-HT: antagonista de 5-HT2A e 5-HT2C + inibição fraca de SERT + anti-α1
- Como antidepressivo: doses altas (300-600 mg/dia) são necessárias para efeito antidepressivo pleno; hoje pouco usada como antidepressivo em doses altas pela sedação excessiva e priapismo
- USO ATUAL: hipnótico em baixas doses (50-100 mg): antagonismo anti-H1 + anti-5-HT2A → sedação sem dependência (ao contrário dos BZDs); sem síndrome de abstinência; pode piorar insônia de início da meia-idade que NÃO responde a zolpidem; muito usada off-label como hipnótico; sem risco de dependência; útil em pacientes com histórico de abuso de substâncias
- Priapismo: ereção dolorosa e prolongada (> 4h) por antagonismo α1 no músculo liso dos corpos cavernosos → emergência urológica (isquemia → necrose → disfunção erétil permanente se não tratada); estimada em 1/6000 homens usuários; mais com doses de 150+ mg; tratar: aspiração + vasoconstrictores intracavernosos (adrenalina diluída, efedrina); alertar todos os pacientes masculinos sobre o sintoma
- Hipotensão ortostática (anti-α1) — cautela em idosos
Antidepressivos tricíclicos (TCAs) — amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina:
- Os antidepressivos mais antigos (1950s); inibem SERT + NET (ação dupla) + antagonismo de múltiplos receptores: H1 (sedação, ganho de peso), M1 (anticolinérgico: boca seca, constipação, retenção urinária, taquicardia, glaucoma de ângulo fechado, confusão em idosos), α1 (hipotensão), quinidina-like (prolongamento de QRS e QTc → arritmias graves em superdose)
- Indicações em que TCAs ainda são relevantes: dor neuropática (amitriptilina/nortriptilina em baixas doses — 10-75 mg — eficácia superior a ISRSs para dor neuropática e fibromialgia); enxaqueca profilaxia (amitriptilina 10-75 mg à noite — eficaz, barata); TOC refratário (clomipramina — inibidor de SERT muito potente, superior aos ISRSs em TOC grave); enurese noturna em crianças (imipramina 10-25 mg à noite); depressão refratária (quando ISRSs/IRSNs falham)
- Superdose de TCA é MUITO PERIGOSA (principal causa de morte por antidepressivo): cardiotoxicidade (QRS largo → torsades de pointes → FV → morte); tratar com bicarbonato de sódio IV (alcaliniza e revertem o bloqueio de canais de Na+)
Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAOs):
- MAO (A e B): enzimas mitocondriais que degradam monoaminas: MAO-A degrada serotonina, NE, dopamina; MAO-B degrada principalmente dopamina e feniletilamina; expressas no intestino, fígado (catabolismo de aminas da dieta) e em neurônios e astrócitos cerebrais
- IMAOs irreversíveis (não-seletivos): fenelzina (Nardil® — GSK), tranilcipromina (Parnate® — GSK), isocarboxazida; inibem MAO-A e MAO-B de forma covalente, irreversível → recuperação requer síntese de nova MAO (2-3 semanas após suspensão)
- Eficácia: IMAOs clássicos são os MAIS EFICAZES antidepressivos disponíveis — especialmente em depressão atípica (hipersonia, hiperfagia, reatividade de humor, leaden paralysis, sensibilidade a rejeição — responde melhor a IMAO que TCAs/ISRSs) e depressão refratária
- CRISE HIPERTENSIVA COM TIRAMINA ("cheese reaction", reação do queijo): a tiramina normalmente é degradada pela MAO intestinal e hepática antes de chegar à circulação; com IMAO inibindo a MAO intestinal + hepática → tiramina alimentar é absorvida intacta → age como simpatomimético indireto (libera NE de terminais simpáticos) → crise hipertensiva grave (PA > 200/120 mmHg), cefaléia explosiva, risco de AVC hemorrágico e morte;
- Alimentos ricos em tiramina que devem ser EVITADOS: queijos curados/maturados (especialmente queijo cheddar, brie, gorgonzola, parmesão, gruyère — queijos frescos são seguros), vinho tinto, cerveja (especialmente artesanal), salame, presunto curado, molho de soja, extrato de levedura, fígado de frango, anchovas, chucrute, salsicha fermentada, banana madura em grande quantidade - Tratamento da crise: fentolamina 5 mg IV (α-bloqueador) ou nitroprussiato de sódio IV; NÃO usar metoprolol (bloqueio β sem α → vasoconstrição paradoxal)
- Interações graves dos IMAOs: com ISRS/IRSN → síndrome serotonérgica grave (ver C229); com tramadol, meperidina, dextrometorfano → síndrome serotonérgica; com simpatomiméticos (efedrina, pseudoefedrina, anfetamina) → crise hipertensiva; com L-DOPA → hipertensão e síndrome serotonérgica
- Washout obrigatório: 14 dias após suspender IMAO antes de iniciar ISRS; 5 semanas após fluoxetina antes de iniciar IMAO
Moclobemida (Aurorix® — Roche; genérico):
- RIMA (Reversible Inhibitor of MAO-A — inibidor reversível e seletivo de MAO-A)
- Seletividade por MAO-A: inibe MAO-A (que degrada 5-HT e NE) → antidepressivo; sem inibição de MAO-B (que degrada dopamina — sem ação antiparkinsoniana)
- Reversibilidade: a moclobemida é competitiva com as aminas endógenas e tiramina pelo sítio de MAO → tiramina em altas quantidades COMPETE e DESLOCA a moclobemida da MAO → tiramina acaba sendo degradada; significa que moclobemida tem muito menor risco de crise hipertensiva com tiramina (desde que não haja ingestão EXCESSIVA de alimentos com muito tiramina — restrição mais leve que IMAOs irreversíveis)
- Dose: 150-600 mg/dia em 2 tomadas; tomar APÓS as refeições (reduz absorção de tiramina competidora)
- Indicações: depressão maior; fobia social (um dos melhores efeitos documentados — melhor que ISRSs em alguns estudos comparativos para fobia social); depressão atípica (boa para hipersonia, reatividade de humor)
- Washout: 24h após suspender moclobemida antes de iniciar ISRS (muito menor que IMAOs irreversíveis)