Bloqueadores de canal de cálcio: amlodipina, nifedipina, diltiazem e verapamil na HAS, angina e arritmias

Canais de cálcio voltagem-dependentes e mecanismo dos BCCs

Canais de Cálcio Voltagem-Dependentes (VGCC) — família de canais iônicos:

Tipos de canais de cálcio:

• Tipo L (Long-lasting, Large conductance): o mais clinicamente relevante; coração (cardiomiócitos, nó SA, nó AV), músculo liso vascular, músculo esquelético, células secretoras
• Tipo T (Transient): coração (nó SA — automaticidade), neurônios; alvo do etossuximida (epilepsia) e mibefradil (retirado)
• Tipo N, P/Q, R: neurônios pré-sinápticos — regulam liberação de neurotransmissores; gabapentinoide (pregabalina) liga subunidade α2δ desses canais

Canal de cálcio Tipo L — estrutura:

• Heteropentâmero: subunidade α1 (poro, alvo dos BCCs) + α2δ + β + γ
• Subunidade α1: 4 domínios (I-IV) com 6 segmentos transmembrana cada; S4 = sensor de voltagem (argininas carregadas); S5-S6 = filtro seletivo de Ca²⁺
• Despolarização → S4 move → abertura do poro → Ca²⁺ entra (gradiente: 10⁻⁷ M intracelular vs 10⁻³ M extracelular = gradiente 10.000x)

Mecanismo dos BCCs — sítios de ligação na subunidade α1:

• Dihidropiridinas (DHP): ligam-se ao segmento S5-S6 do domínio IV → estado de inativação → não fecha corretamente → canal permanece fechado; mais efeito com alta frequência de disparo e despolarização prolongada (voltage/frequência-dependência) → vasos resistivos (tônus persistente) mais afetados que coração (batimentos transitórios)
• Fenilalquilaminas (verapamil): entram no poro pelo lado intracelular → bloqueio de uso-dependente (quanto mais o canal abre, mais verapamil entra) → mais efeito cardíaco
• Benzotiazepinas (diltiazem): sítio entre DHP e fenilalquilaminas; efeito cardíaco + vascular intermediário

Efeitos fisiológicos do bloqueio de canais L:

• Músculo liso vascular: menos Ca²⁺ → menos ativação de MLCK (miosina light chain kinase) → menos fosforilação de miosina → relaxamento → vasodilatação → ↓ RVP → ↓ PA
• Coração (mais relevante para não-DHP):

- Nó SA: menos Ca²⁺ → mais lenta fase 4 de despolarização → ↓ FC (cronotropismo negativo) - Nó AV: Ca²⁺ dependente para condução → BCCs cardíacos → ↑ período refratário AV → ↓ condução → bloqueio AV (limite de velocidade ventricular na FA) - Cardiomiócitos: menos Ca²⁺ → menos contração → ↓ inotropismo (verapamil > diltiazem; DHP = mínimo)

• Músculo liso brônquico: alguma broncodilatação (menos relevante clinicamente)
• Músculo liso uterino: tocolise (nifedipina usada para prematuridade)

Dihidropiridinas: amlodipina, nifedipina e felodipina — vasodilatadores de escolha na HAS

Dihidropiridinas (DHPs) — vasosseletivas, mínimo efeito cardíaco:

Amlodipina (Norvasc® — Pfizer / genérico) — a mais prescrita:

• Geração longa (2ª geração DHP); meia-vida extremamente longa (~35-50h) → dose única diária; onset gradual (não causa hipotensão reflexa aguda); sem taquicardia reflexa significativa
• 2.5-10 mg/dia; absorção oral >60%; metabolismo hepático (CYP3A4); excreção fecal principal
• ASCOT-BPLA: amlodipina + perindopril SUPERIOR a atenolol + tiazídico em desfechos CV em hipertensos
• ALLHAT: amlodipina = clortalidona em MACE total (excelente em DCV fatal/não-fatal)
• Efeito adverso principal: edema maleolar (10-15%) — por vasodilatação capilar arteriolar; pior com dose alta e em pé; MENOS edema se combinado com IECA/BRA (que dilata vênula + arteríola → menos pressão hidrostática capilar)
• Sem efeito na FC nem na contratilidade cardíaca → segura em IC com FEr (diferente de diltiazem/verapamil)

Nifedipina — protótipo das DHPs (1969):

• Formulação de liberação imediata (IR): rápido onset (15-30 min), pico e queda → taquicardia reflexa, flushing, cefaleia; não usar para HAS crônica (risco de flutuação de PA e eventos); aprovada para angina pectoris aguda (inalada/sublingual no passado)
• Formulação de liberação prolongada (GITS/ER — Adalat® CR): 30-90 mg 1x/dia; muito mais segura; sem taquicardia significativa; usada em HAS + angina variante de Prinzmetal
• Tocolise: nifedipina oral (10 mg q20min × 3 → 10-20 mg q4-6h) — inibe contrações uterinas em trabalho de parto prematuro (28-32 semanas); preferida sobre β-miméticos por melhor perfil materno-fetal

Felodipina (Plendil®): alta seletividade vascular; 2.5-10 mg ER/dia; V-HeFT: felodipina em IC não aumentou mortalidade (diferente de verapamil/diltiazem); HOT trial: felodipina no controle de HAS, alvo PA <80 mmHg diastólica

Lercanidipina, barnidipina, lacidipina: DHPs mais lipofílicas → maior seletividade vascular; menos edema

Lacidipina e nimodipina:

• Nimodipina: DHP de alta lipossolubilidade → penetra SNC; aprovada para vasospasmo cerebral pós-hemorragia subaracnóide; 60 mg q4h por 21 dias VO → reduz isquemia cerebral tardia

Indicações de DHPs:

1. HAS — 1ª linha; especialmente eficaz em afrodescendentes (melhor resposta que IECAs em média)
2. Angina estável (pelo efeito vasodilatador coronariano)
3. Síndrome de Raynaud (vasospasmo de extremidades)
4. Angina variante de Prinzmetal/vasoespástica (vasospasmo coronariano) — nifedipina, amlodipina
5. Tocolise (nifedipina)
6. Vasospasmo cerebral pós-HSA (nimodipina)

Verapamil e diltiazem: não-dihidropiridinas — arritmias, angina e contraindicações

Não-Dihidropiridinas — bloqueio cardíaco + vascular:

Verapamil (Isoptin® / Calan® — Abbott) — fenilalquilamina:

• Efeito cardíaco dominante: cronotrópico negativo, dromotrópico negativo (condução AV), inotrópico negativo
• Vasodilatador periférico moderado
• Oral 80-120 mg 3-4x/dia (IR) ou 120-480 mg/dia (ER/XR); IV para arritmias
• Metabolismo hepático extenso (CYP3A4); forte inibidor de CYP3A4 e P-gp → MUITAS interações (↑ estatinas: miopatia; ↑ dabigatrana; ↑ digoxina via P-gp; ↑ ciclosporina; ↑ carbamazepina)

Indicações de verapamil:

• FA e flutter com resposta ventricular rápida: IV 2.5-5 mg bolus → controle de FC (alternativa ao metoprolol IV)
• TSVP (Taquicardia Supraventricular Paroxística): verapamil IV termina ~90% das TSVPs que usam nó AV; adenosina preferida (mais rápida, reversível em 30 seg), mas verapamil oral para profilaxia
• HAS: 2ª linha; eficaz mas menos usado por interações
• Taquicardia ventricular fascicular (idiopática, originada no fascículo posterior) — responsiva a verapamil (incomum entre as TVs)
• Cefaleia em salvas: verapamil 120-480 mg/dia — profilaxia eficaz (nível A); reduz frequência e gravidade dos ataques
• Enxaqueca (profilaxia): menos eficaz que propranolol

Contraindicações absolutas de verapamil/diltiazem:

• IC com FE reduzida (ICFEr): inotropismo negativo piora a função cardíaca → proibido (diferente das DHPs)
• Síndrome WPW + FA: podem acelerar a condução pelo feixe acessório → fibrilação ventricular; usar amiodarona ou cardioversão
• Bradicardia grave ou bloqueio AV de 2º/3º grau sem marca-passo
• Hipotensão grave
• Combinação com beta-bloqueador IV: bradicardia/assistolia (combinação oral sob monitoramento pode ser usada com cuidado)

Diltiazem (Cardizem® / Dilacor®) — benzotiazepina:

• Efeito intermediário: menos inotrópico negativo que verapamil; melhor tolerado na IC leve (mas ainda contraindicado em ICFEr)
• Oral 60-120 mg 3-4x/dia (IR) ou 120-360 mg/dia (CD/XR); IV para arritmias
• Indicações similares ao verapamil; também para angina, HAS
• Menos interações que verapamil (inibidor de CYP3A4 mas menos potente que verapamil)

Estratégia de controle de FC na FA crônica:

• Betabloqueador vs BCC não-DHP: ambos eficazes para controle de FC na FA; beta-bloqueador preferido em IC, pós-IAM; BCC não-DHP preferido quando beta-bloqueador intolerável (asma, bradicardia limitante de dose); RACE II: alvo liberal de FC <110 vs estrito <80 — liberal foi não-inferior em IC e hospitalização, com menos efeitos adversos

Intoxicação por BCC:

• Hipotensão + bradicardia (verapamil/diltiazem) ou hipotensão + taquicardia reflexa (DHP)
• Tratamento: cálcio IV (gluconato ou cloreto de cálcio), atropina, vasopressores, HIET (High-dose Insulin Euglycemic Therapy — insulina alta dose + dextrose → melhora metabolismo cardíaco de glicose em choque de BCC); ECMO como ponte

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Perguntas frequentes sobre bloqueadores de canal de cálcio