Fisiologia da agregação plaquetária e alvos dos antiagregantes
Plaquetas e hemostasia primária:
- Plaquetas circulam como discos inativados (150.000-400.000/µL)
- Lesão vascular → colágeno subendotelial + FvW exposto → glicoproteína GP Ib-IX-V (plaqueta) + GP VI liga colágeno → adesão plaquetária → ativação
Cascata de ativação plaquetária:
- Ativação: GP VI + colágeno → PLC → IP3 → Ca²⁺; GPVI → Src → LAT → PLCγ2; Ca²⁺ ativa PKC + PKC ativa GP IIb/IIIa
- Amplificação — 3 vias principais:
- Tromboxano A2 (TXA2): PGH2 (endoperóxido) → TXA2 sintetase → TXA2 → receptor TP (Gq e Gi) → mais Ca²⁺, recrutamento de mais plaquetas; bloqueado por aspirina - ADP: plaquetas ativadas secretam ADP dos grânulos densos → P2Y1 (Gq, ativação transitória) + P2Y12 (Gi, amplificação e estabilização do trombo) → bloqueado por tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel) e ticagrelor - Trombina: via PAR-1 e PAR-4 (protease-activated receptors) na plaqueta — ativador mais potente; vorapaxar (PAR-1 antagonista)
- Agregação: GP IIb/IIIa (integrina αIIbβ3) ativada → liga fibrinogênio (pontes entre plaquetas) → tampão plaquetário; bloqueada por inibidores de GP IIb/IIIa (abciximabe, eptifibatida, tirofibana)
COX (Ciclooxigenase) — enzima central da inflamação e hemostasia:
- Converte ácido araquidônico (AA, liberado por PLA2 de fosfolipídios de membrana) → PGG2 → PGH2
- PGH2 → TXA2 (em plaquetas, via TXA2 sintetase) → agregação plaquetária, vasoconstrição
- PGH2 → PGI2 (prostaciclina, em endotélio, via PGI2 sintetase) → vasodilatação, inibe agregação plaquetária (efeito anti-trombótico endotelial)
- PGH2 → PGE2, PGD2, PGF2α (em vários tecidos) → inflamação, dor, febre
COX-1 (constitutiva — plaquetas, estômago, rins):
- Plaquetas: TXA2 → pró-agregante
- Estômago: PGE2 e PGI2 → proteção da mucosa gástrica
- Rins: PGE2 e PGI2 → autorregulação do fluxo renal
COX-2 (induzível — células inflamatórias, macrófagos, sinovócitos, endotélio):
- Upregulada por citocinas (IL-1, TNF), LPS → PGE2 e PGI2 → febre, dor, inflamação
- Constitutiva em rim, cérebro, endotélio vascular
- Inibição seletiva de COX-2 → menos PGI2 endotelial (anti-aggregante) sem reduzir TXA2 plaquetário (pró-agregante) → balanço pró-trombótico → explicação para o risco cardiovascular dos COXibs!
Aspirina: mecanismo irreversível, indicações e AINEs seletivos (COXibs)
Aspirina (AAS — Ácido Acetilsalicílico) — o antiagregante mais usado do mundo:
Mecanismo único — acetilação irreversível de COX:
- Aspirina → no ambiente ácido do estômago, hidrolisa parcialmente → salicilato + acetila as COXs na Ser530 (COX-1) e Ser516 (COX-2)
- Irreversível: como plaquetas são anucleadas (sem núcleo, sem síntese proteica nova), a COX-1 bloqueada permanece bloqueada durante toda a vida da plaqueta (~7-10 dias)
- Uma dose de aspirina → TXA2 bloqueado por 7-10 dias! Novo lote de plaquetas não produzido até que as velhas sejam substituídas
- Endotélio tem núcleo → sintetiza nova COX-2 em horas → PGI2 se recupera mais rápido que TXA2 plaquetário
Doses e indicações:
- 75-100 mg/dia (dose antiagregante): bloqueia COX-1 plaquetária eficientemente; COX-2 muito menos afetada a estas doses
- 500-4000 mg/dia (analgésica/anti-inflamatória): bloqueia COX-1 E COX-2 em vários tecidos
- Diferença farmacocinética: aspirina de baixa dose em formulação entérica (para reduzir erosão gástrica)
Prevenção cardiovascular primária — debate e mudança de paradigma:
- Metanálises recentes e ensaios ARRIVE (sem DCV prévia) + ASPREE (idosos) + ASCEND (DM sem DCV): aspirina reduz eventos CV mas aumenta sangramentos; balanço desfavorável na maioria em prevenção primária
- AHA/ACC 2019: aspirina em prevenção primária apenas em adultos 40-70 anos com risco de ASCVD em 10 anos ≥10% E baixo risco de sangramento; NÃO recomendada rotineiramente em prevenção primária ≥70 anos
Prevenção secundária (DCV estabelecida):
- IAM, AVC isquêmico, doença arterial periférica, pós-stent, pós-revascularização: aspirina 75-100 mg/dia = padrão de cuidado; redução de MACE 25% (meta-análise Antithrombotic Trialists Collaboration)
AINEs (Anti-Inflamatórios Não-Esteroidais) — inibem COX de forma competitiva/reversível:
- Ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, cetoprofeno, meloxicam: não-seletivos ou ligeiramente COX-2 preferentes
- Interação com aspirina: ibuprofeno tomado antes da aspirina pode bloquear o sítio Ser530 na COX-1 → competição → impede acetilação irreversível pela aspirina → perda do efeito antiagregante; naproxeno tem menos essa interação; naproxeno > ibuprofeno > diclofenaco em CV safety
COXibs (inibidores seletivos de COX-2):
- Celecoxibe (Celebrex® — Pfizer): COX-2 seletivo; menos úlcera vs AINEs tradicionais; CLASS trial: menos eventos GI; mas risco CV aumentado com doses altas
- Rofecoxibe (Vioxx® — Merck, RETIRADO em 2004): altamente seletivo COX-2; menos GI, MAS VIGOR trial revelou aumento de IAM 4-5x vs naproxeno → retirado pelo fabricante voluntariamente após APPROVe trial confirmou risco CV
- Etoricoxibe (Arcoxia®), parecoxibe (Dynastat® IV): ainda disponíveis em vários países; usar com cautela em pacientes com DCV
- IMPORTANTE: não usar COXibs em pacientes com DCV estabelecida ou alto risco CV
Síndrome de Reye — contraindicação absoluta em crianças:
- Aspirina em <18 anos com infecção viral (influenza, varicela) → Síndrome de Reye (encefalopatia + disfunção hepática) — mecanismo incompletamente compreendido; usar paracetamol/ibuprofeno em crianças febricitantes
Clopidogrel, ticagrelor, prasugrel: antagonistas de P2Y12 e terapia antiplaquetária dupla
Antagonistas de P2Y12 — bloqueiam o receptor de ADP que amplifica e estabiliza a agregação plaquetária:
Clopidogrel (Plavix® — Sanofi/BMS) — pró-droga:
- Tienopiridina; absorção oral → CYP2C19 (e 1A2/3A4) → metabolito ativo → liga irreversivelmente P2Y12 (bloqueio covalente com grupamento tiol) → inativa para vida da plaqueta
- Onset: 2-8h com dose de ataque 300-600 mg; dose de manutenção 75 mg/dia
- Farmacogenômica CYP2C19 — crítica clinicamente:
- *2, *3 (loss-of-function alleles): metabolizadores lentos (LoF carriers) → menos metabolito ativo → menos inibição plaquetária → pior resposta → mais trombose de stent - Prevalência: 2-14% da população (varia por etnia; asiáticos: 50% carreadores de *2 ou *3) - FDA black box warning 2010: variantes CYP2C19 reduzem eficácia de clopidogrel - Alternativa em portadores de LoF: prasugrel ou ticagrelor (não dependem de CYP2C19) - Omeprazol: inibe CYP2C19 → reduz metabolismo de clopidogrel → menos ativo? Dados inconclusivos em desfechos clínicos; COGENT trial: omeprazol + clopidogrel → mais úlceras protegidas mas sem mais eventos CV; usar pantoprazol se preocupado
Prasugrel (Effient® — Eli Lilly/Daiichi Sankyo):
- Tienopiridina; pró-droga; metabolismo mais eficiente (não CYP2C19-dependente) → sem farmacogenômica de conversão
- Mais potente e mais rápido que clopidogrel
- TRITON-TIMI 38 (SCA submetido a ICPC): prasugrel vs clopidogrel → mais redução de IAM (24%) mas MAIS sangramento grave (32%), especialmente em CABG → contraindicado em história de AVC/TIA + evitar em >75 anos + <60 kg (pela interação peso-dose)
- Dose: 60 mg ataque + 10 mg/dia (ou 5 mg/dia se ≥75 anos ou <60 kg)
Ticagrelor (Brilinta® / Brilique® — AstraZeneca):
- Ciclopenil-triazolo-pirimidina; NÃO é pró-droga (ativo diretamente); liga P2Y12 de forma reversível (diferente das tienopiridinas) → efeito desaparece mais rápido ao parar (3-5 dias vs 7-10 dias)
- PLATO trial (SCA): ticagrelor vs clopidogrel → redução de mortalidade CV (-21%), IAM (-16%), AVC (-17%) com mesmo sangramento não-CABG; mais dispneia (15% — via P2Y12 em eritrócitos? Adenosina?);
- Dose: 180 mg ataque + 90 mg 2x/dia (SCA); 60 mg 2x/dia (manutenção em SCA estável >1 ano, PEGASUS trial)
- Interações: CYP3A4 (inibidores potentes como cetoconazol aumentam nível; indutores como rifampicina reduzem)
Cangrelor (Kengreal® — Chiesi) — IV, reversível, ultra-ação rápida:
- P2Y12 antagonista IV; ativo (não pró-droga); onset <30 min, reversão em 60 min ao parar infusão
- CHAMPION PHOENIX: ICPC com pré-tratamento de cangrelor → menos trombose de stent e IAM perioperatório vs clopidogrel pré-dose
- Uso: pacientes sem pré-tratamento oral de P2Y12 submetidos a ICPC urgente; ponte para cirurgia em pacientes que precisam manter antiagregação
Terapia Antiplaquetária Dupla (TAPD / DAPT):
Quando usar TAPD:
- SCA (IAM-ST, NSTE-ACS, angina instável): aspirina + ticagrelor (preferido) ou aspirina + prasugrel ou aspirina + clopidogrel por 12 meses (mínimo de 3-6 meses se alto risco de sangramento)
- Pós-stent (DES/BMS): aspirina indefinida + P2Y12 por 12 meses (NSTE-ACS/IAM) ou 6 meses (DAC estável em DES)
- Estabilidade após IAM: em alto risco CV, considerar extensão de TAPD além de 12 meses (DAPT trial, PEGASUS)
Inibidores de GP IIb/IIIa (2ª linha, uso hospitalar):
- Abciximabe (ReoPro®): fragmento Fab de anticorpo monoclonal; liga GP IIb/IIIa + αvβ3; meia-vida longa (efeito plaquetário 48-72h após parar)
- Eptifibatida (Integrilin®): peptídeo cíclico; liga GP IIb/IIIa via sequência RGD (mimetic); meia-vida curta (2-3h)
- Tirofibana (Aggrastat®): pequena molécula; similar à eptifibatida
- Indicados em: ICPC de alto risco, trombose de stent, infusão intracoronária
- Principais riscos: sangramento, trombocitopenia imune-mediada (abciximabe > eptifibatida > tirofibana)
Vorapaxar (Zontivity® — Merck) — PAR-1 (receptor de trombina) antagonista:
- TRACER trial (SCA): redução de eventos mas aumento de sangramento → aprovado apenas para prevenção secundária pós-IAM em pacientes sem AVC/TIA prévia
- Uso extremamente limitado na prática