Antiagregantes plaquetários: aspirina, clopidogrel, ticagrelor e inibidores de GP IIb/IIIa no IAM e AVC

Fisiologia plaquetária e hemostasia primária

Plaquetas — fragmentos celulares anucleados (150.000-400.000/μL), derivados de megacariócitos na medula óssea; meia-vida ~10 dias:

Ativação plaquetária — sequência após lesão vascular:

1. Adesão: colágeno subendotelial exposto → vWF (Fator de von Willebrand) media adesão via GPIb-IX-V → GPIa/IIa; GPIb é o receptor de vWF → mutação = Síndrome de Bernard-Soulier
2. Ativação (inside-out signaling): colágeno → GPVI → PLCγ → DAG+IP3 → PKC + Ca²⁺ → grânulos α (fator de vWF, fibrinogênio, FV) e densos (ADP, serotonina, Ca²⁺) → exocitose
3. Amplificação: ADP liberado → receptor P2Y₁ (Gq, transiente) e P2Y₁₂ (Gi, sustentado — ↓ cAMP) → ativação plena; Trombina → PAR-1 e PAR-4 → Gq → ativação; TXA₂ (via COX-1) → TP receptor → Gq → amplificação
4. Agregação: ativação inside-out → conformação de GPIIb/IIIa (αIIbβ3 integrina) → ligação de fibrinogênio (bivalente) → ponte entre plaquetas → tampão plaquetário; GPIIb/IIIa = via final comum de agregação
5. Coagulação (hemostasia secundária): superfície plaquetária ativada (fosfolípides com PS negativos externalizados) catalisa complexos de coagulação (tenase, protrombinase) → trombina local → fibrina → coágulo estável

Regulação anti-trombótica endotelial:

• PGI₂ (Prostaciclina): endotélio → COX-1/2 → TXA₂ sintetase é inferior; PGI₂ sintase → PGI₂ → IP receptor nas plaquetas → Gs → ↑ cAMP → PKA → inibe ativação plaquetária
• NO: eNOS → NO → GC → cGMP → PKG → inibe ativação plaquetária
• CD39/ATPDase: endotélio → degrada ADP (pró-plaquetário) → AMP (inativo)

Trombopoetina (TPO):

• Hormônio hepático que regula a produção de plaquetas → receptor MPL em megacariócitos
• Agonistas de TPO: Romiplostim (Nplate®) e Eltrombopag (Revolade®) → tratamento de PTI (purpura trombocitopênica imune) refratária

Aspirina: inibidor irreversível de COX-1 e TXA₂

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico — AAS) — o antiagregante mais usado no mundo:

Mecanismo antiplaquetário:

• Acetila irreversivelmente o resíduo Ser530 da COX-1 (e COX-2 em menor grau) → bloqueia síntese de TXA₂ (via COX-1/TXA₂ sintase em plaquetas) → menos TP receptor ativado → menos amplificação da agregação
• Irreversível em plaquetas (anucleadas — não sintetizam nova COX) → duração do efeito = vida útil da plaqueta (~7-10 dias)
• Recuperação da função plaquetária: 10% de novas plaquetas/dia → 3-5 dias para recuperação parcial hemostática

Dosagem para antiagregação:

• 75-100 mg/dia (baixa dose): inibe COX-1 plaquetária ≥95% com mínimo efeito na PGI₂ endotelial (endotélio repõe COX-2 rapidamente)
• Doses >325 mg: inibem também COX-2 endotelial → menos PGI₂ → potencialmente menos proteção cardiovascular + mais GI
• Carga: 162-325 mg mastigada no IAM (absorção rápida)

Indicações baseadas em evidência:

• Prevenção secundária de eventos CV (pós-IAM, pós-AVC isquêmico, pós-SCA, DAC estabelecida): redução de ~25% de MACE
• Síndrome coronariana aguda (SCA): associada ao P2Y12
• Prevenção de pré-eclâmpsia: AAS 150 mg/dia 12-16 semanas → 24-28 semanas em alto risco
• Prevenção primária: NÃO recomendada rotineiramente (benefício marginal = risco de sangramento GI em quem não tem DCV estabelecida) — exceção: DM tipo 1 com risco alto

Resistência à aspirina:

• 5-45% (heterogênea na definição) — adesão incorreta, interação com ibuprofeno (ibuprofeno bloqueia reversivamente COX-1 mas compete com AAS pelo sítio de acetilação → se tomado antes da AAS, pode impedir a acetilação), polimorfismos de COX-1/TXA₂ sintase, vias alternativas de TXA₂ (via COX-2 em plaquetas jovens recrutadas)

Inibidores de P2Y12: clopidogrel, ticagrelor e prasugrel

Receptor P2Y12 — receptor de ADP acoplado a Gi nas plaquetas → inibe adenilil ciclase → ↓ cAMP → amplifica ativação e agregação; bloqueio = reduz amplificação de agregação

Tienopiridinas (inibidores irreversíveis de P2Y12):

Clopidogrel (Plavix® — Sanofi/BMS):

• Pró-droga → CYP2C19 (e CYP1A2, 3A4) → tiol-metabolito ativo → alquila irreversivelmente C6 do P2Y12
• Pico de inibição: ~6h após dose de carga 600 mg (padrão de pré-PCI) ou 300 mg
• Variabilidade: polimorfismo CYP2C19 *2, *3 → metabolizadores lentos (~25-30% da população) → menos metabolito ativo → menor inibição plaquetária → maior risco de eventos pós-stent (FDA Black Box 2010)
• CYP2C19 *17: metabolizadores ultrarrápidos → mais sangramento
• Interações: inibidores de CYP2C19 (omeprazol, lansoprazol, fluconazol) → reduzem ativação → usar pantoprazol ou rabeprazol quando precisa de IBP com clopidogrel

Prasugrel (Effient® — Eli Lilly/Daiichi Sankyo):

• Tienopiridina de 3ª geração — ativação mais eficiente e menos dependente de CYP2C19 → maior inibição plaquetária mais consistente
• 60 mg de carga + 10 mg/dia; TRITON-TIMI 38: prasugrel > clopidogrel em SCA + PCI (menos IAM recorrente, menos trombose de stent) mas mais sangramento fatal/maior
• Contraindicado: AVC/AIT prévio (risco elevado de hemorragia intracraniana), >75 anos (exceto diabéticos/infartados recentes), <60 kg (dose 5 mg)

Inibidores reversíveis de P2Y12:

Ticagrelor (Brilinta® / Brilique® — AstraZeneca):

• Ciclopentiltriazolopirimidina — inibidor direto, não necessita ativação metabólica
• Liga-se ao P2Y12 reversível (mas dissociação lenta → meia-vida ~12h → 2x/dia)
• PLATO trial: ticagrelor 90 mg 2x/dia > clopidogrel em SCA (redução de mortalidade CV, IAM, AVC) SEM aumento de sangramento maior total (mas mais sangramento não-CABG)
• Efeitos adversos: dispneia (20% — mecanismo: acúmulo de adenosina via inibição de ENT-1 + bloqueio de P2Y12 em células não-plaquetárias) — autolimitada, sem alteração de função pulmonar; bradicardia sinusal (via adenosina)
• Cangrelor: inibidor IV de P2Y12 (meia-vida ~3-5 min) → para uso periprocedural em PCI quando transição oral não possível

DAPT — Dupla Antiagregação Plaquetária:

• AAS + P2Y12 inibidor: padrão em SCA (pelo menos 12 meses) e pós-stent (pelo menos 6-12 meses de stent farmacológico)
• Risco de sangramento vs. benefício trombótico → calibrar pela escala PRECISE-DAPT e outros

Inibidores de GP IIb/IIIa e outros antiagregantes

GP IIb/IIIa (αIIbβ3 integrina) — via final comum de agregação plaquetária; bloquear = máxima antiagregação:

Abciximab (ReoPro® — Eli Lilly): anticorpo monoclonal quimérico anti-GPIIb/IIIa; bloqueia também αvβ3 (receptores de vitronectina em células endoteliais e musculares lisas) e Mac-1 (macrófagos); ligação muito alta afinidade → efeito até ~48h após dose única; pré-PCI em SCA de alto risco

Eptifibatida (Integrilin® — GSK/Millennium): peptídeo cíclico (baseado no veneno de cobra Sisyphus genus) — imita sequência RGD de fibrinogênio → bloqueia GP IIb/IIIa; meia-vida curta (~2.5h) → infusão contínua; revertível mais rapidamente

Tirofiban (Aggrastat® — Medicure): não-peptídeo de baixo peso molecular; cinética similar à eptifibatida; menor custo

Uso clínico dos inibidores de GPIIb/IIIa:

• Era pré-DAPT potente (ticagrelor/prasugrel): amplamente usados em SCA + PCI
• Era atual: uso diminuiu com DAPT moderna; reservados para situações de alto risco (trombose de stent, lesão no stent, trombo angiográfico visível)
• Efeitos adversos: trombocitopenia (queda abrupta de plaquetas <100.000 em 0.5-5% — pseudotrombocitopenia com EDTA vs real — monitorar 2-4h após início); sangramento

Dipiridamol:

• Inibe fosfodiesterase → ↑ cAMP (plaquetas) + inibe recaptação de adenosina → Gs → ↑ cAMP
• Fraco antiagregante isolado; combinação dipiridamol ER + AAS (Aggrenox®) — comparável ao clopidogrel em prevenção secundária de AVC (ESPS-2 e PRoFESS trials)

Cilostazol:

• Inibidor seletivo de PDE-3 (fosfodiesterase III) → ↑ cAMP → inibe agregação; também vasodilatador (artérias periféricas)
• Aprovado para claudicação intermitente (doença arterial periférica); melhora distância de caminhada
• Contraindicado em IC (PDE-3 inibidores ↑ mortalidade em IC de ratos; milrinona — inibidor de PDE-3 IV — aumentou mortalidade em IC)

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Perguntas frequentes sobre antiagregantes plaquetários