Ergosterol fúngico e as três classes de antifúngicos sistêmicos
Por que o ergosterol é o alvo dos antifúngicos?
Fungos são eucariotos — compartilham muita maquinaria celular com humanos. A diferença explorada terapeuticamente: ergosterol (análogo do colesterol fúngico) na membrana celular dos fungos vs colesterol na membrana humana. Essa distinção é a base de toda a farmacologia antifúngica sistêmica.
Parede celular fúngica — estrutura adicional ausente em mamíferos:
- Glicoproteínas + quitina + β-1,3-glucano + β-1,6-glucano formam a parede rígida
- β-1,3-glucano sintase (Fks1p/Fks2p) = alvo das equinocandinas — inibição sem alvo equivalente em humanos = seletividade excelente
As três classes principais e seus mecanismos:
| Classe | Mecanismo | Exemplos | Espectro principal | |---|---|---|---| | Azóis | Inibem CYP51/Erg11 (lanosterol 14α-demetilase) → depleção de ergosterol | Fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, isavuconazol | Candida, Aspergillus (exceto fluconazol), Cryptococcus | | Polienos | Ligam-se ao ergosterol → formam canais iônicos → lise osmótica | Anfotericina B (convencional e lipídica), nistatina | Amplo espectro: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Mucor | | Equinocandinas | Inibem β-1,3-glucano sintase → parede celular enfraquecida → lise | Caspofungina, micafungina, anidulafungina | Candida (excelente), Aspergillus parcial; NÃO Cryptococcus nem Mucor |
Síntese de ergosterol — a via alvo dos azóis:
- Acetil-CoA → esqualeno → lanosterol → (CYP51/Erg11/Cyp51A) → várias etapas → ergosterol
- Azóis bloqueiam a CYP51 (lanosterol 14α-demetilase) → acúmulo de lanosterol e 14-metilesteróis → membrana fúngica disfuncional → fungistáticos
- Resistência azólica em Candida: mutação ERG11 (sítio alterado) → menor afinidade; superexpressão de bombas de efluxo (CDR1, CDR2 — afastam azol); mutação ERG3 (torna o metil-esterol acumulado inerte)
- Resistência azólica em Aspergillus fumigatus: mutações em Cyp51A (TR34/L98H no BR e Europa — exposição ambiental a fungicidas triazólicos agrícolas como tebuconazol)
Azóis: fluconazol, voriconazol, itraconazol e posaconazol — espectros e indicações
Triazóis sistêmicos — geração e características:
Fluconazol (Diflucan® / Zoltec® — Pfizer):
- 1ª geração triazol; hidrossolúvel; biodisponibilidade oral ~90% → oral = IV; CSF/plasma ~80% (excelente penetração SNC); excreção renal (dose reduzir em DRC)
- Espectro: Candida spp. (C. albicans, C. tropicalis = sensíveis; C. glabrata = dose-dependente a resistente; C. krusei = intrínseco resistente); Cryptococcus neoformans; sem atividade significativa para Aspergillus
- Candidíase vulvovaginal (CVV): 150 mg dose única oral — eficácia 85-95% para C. albicans; 150 mg q72h × 3 doses para episódio grave; 150 mg/sem × 6 meses para CVV recorrente (≥4 episódios/ano)
- Candidemia em não-neutropênico: 800 mg loading → 400 mg/dia (alternativa às equinocandinas para C. albicans/tropicalis sem critérios de gravidade; equinocandina preferida por IDSA para estado crítico e glabrata)
- Meningite criptocócica — manutenção: após indução com anfotericina B + flucitosina × 2 sem, fluconazol 400-800 mg/dia × 8 sem (consolidação) → 200 mg/dia manutenção indefinida em AIDS (até CD4 > 100 cells/μL e CVL indetectável × 3 meses)
- Candidíase orofaríngea/esofágica em AIDS: fluconazol 100-200 mg/dia × 7-21 dias
- Interações: inibidor moderado-forte CYP2C9 e CYP3A4 → ↑ varfarina (INR duplica — monitorar), ↑ fenitoína, ↑ sulfonilureas, ↑ estatinas, ↑ tacrolimo, ↑ ciclosporina
Voriconazol (Vfend® — Pfizer):
- 2ª geração; oral/IV; absorção oral variável (~96% em jejum, mas alimento reduz AUC 24%); metabolismo extenso CYP2C19 (polimorfismo genético: metabolizadores rápidos/lentos → grande variabilidade); TDM recomendado (alvo trough 1-5 mg/L); penetra SNC e humor vítreo (endoftalmite)
- Espectro ampliado vs fluconazol: inclui Aspergillus fumigatus e não-fumigatus (1ª linha aspergilose invasiva); Fusarium; Scedosporium; C. krusei (intrínseco resistente ao fluconazol mas sensível ao voriconazol); Cryptococcus
- Aspergilose invasiva: voriconazol IV/oral → substituiu anfotericina B como padrão de tratamento (EORTC/IDSA — estudo Herbrecht 2002: voriconazol superior à anfotericina B em resposta e sobrevida); 6 mg/kg q12h IV × 2 doses loading → 4 mg/kg q12h IV → switch oral 200-300 mg q12h
- Efeitos adversos únicos: perturbações visuais (fotopsias, visão turva, alucinações visuais — 30% dos pacientes nos primeiros dias, geralmente transitórias, relacionadas à inibição de fosfodiesterase retiniana); fototoxicidade (UVA) com uso prolongado → risco de carcinoma de células escamosas em transplantados de longa data; alucinações (encefalopatia em níveis elevados); hepatotoxicidade; QT prolongamento; fluoretos acúmulo ósseo/periósteo (uso prolongado → periostite, dor óssea)
- Interações: inibidor potente CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 → interações ubíquas (rifampicina CONTRAINDICA — induz CYP3A4 e reduz voriconazol em 90%)
Itraconazol (Sporanox® — Janssen):
- Absorção dependente de pH ácido e alimento lipídico; solução oral preferida à cápsula; IV disponível mas nefrotóxico (veículo ciclodextrina)
- Espectro: Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces, Coccidioides, Sporotrichum, dermatófitos
- Infecções endêmicas por fungos dimórficos: histoplasmose pulmonar e disseminada não-grave (itraconazol 200 mg 3x/dia × 3 dias → 200 mg 2x/dia × 12 meses); blastomicose; paracoccidioidomicose (alternativa ao cotrimoxazol e ao cetoconazol)
- Insuficiência cardíaca: inotrópico negativo → contraindicado em IC descompensada
Posaconazol (Noxafil® — Merck):
- Mais amplo dos triazóis; Mucorales (Rhizopus, Mucor, Lichtheimia) — ÚNICO azol com atividade anti-mucor significativa; Aspergillus, Candida
- Indicações: profilaxia de infecções fúngicas em neutropênicos (quimioterapia de leucemia mieloide, transplante de CTMO — reduz Aspergillus e Candida invasivos); mucormicose (como alternativa/terapia de manutenção após anfotericina B lipídica)
- Formulação oral suspensão (depende de alimento gordo para absorção) ou comprimido de liberação prolongada (MR — absorção melhorada sem dependência alimentar); IV
Isavuconazol (Cresemba® — Pfizer):
- Triazol mais recente; espectro similar ao voriconazol + atividade anti-Mucor; menos fototóxico, menos perturbações visuais, menos interações QT (na verdade encurta QTc levemente); IV/oral
- Mucormicose: isavuconazol = alternativa à anfotericina B lipídica (estudo VITAL); aspergilose: não-inferior ao voriconazol (SECURE trial)
Anfotericina B e equinocandinas: polienos, ergosterol e β-glucano
Anfotericina B (AnfB) — o antifúngico de maior espectro, porém mais tóxico:
Mecanismo dos polienos:
- AnfB liga-se ao ergosterol da membrana fúngica (maior afinidade) e em menor grau ao colesterol mamífero (toxicidade)
- Forma canais iônicos (poros) na membrana → extravasamento de K⁺, Mg²⁺, outros íons → despolarização → lise osmótica celular fúngica → fungicida
- A toxicidade renal e a febre/calafrios são devidas à ligação ao colesterol de células tubulares renais e eritrócitos/células imunes
Formulações de Anfotericina B:
- Convencional (desoxicolato): "Fungicida convencional" (Fungizone® — descontinuado nos EUA, ainda disponível em países em desenvolvimento); IV em SG5% (incompatível com SF); infusão lenta (4-6h) → nefrotoxicidade em 80% dos pacientes; hipocalemia, hipomagnesemia; febre, calafrios, cefaleia durante infusão (pré-medicar com paracetamol, difenidramina, meperidina); ainda usada por custo em países com baixa renda
- Anfotericina B lipossômica (AmBisome® — Gilead): encapsulada em lipossomas → fagocitada preferencialmente por macrófagos em sítios de infecção → libera AnfB lá → menor contato tubular renal → MUITO menos nefrotóxica (5-10% vs 80%); menor febre/calafrios; dose usual 3-5 mg/kg/dia IV; mucormicose 5-10 mg/kg/dia; mais cara mas padrão em países de alta renda
- Anfotericina B em complexo lipídico (ABLC/Abelcet®): fitas lipídicas; 5 mg/kg/dia; menos nefrotóxica que convencional, mais que lipossômica
- Anfotericina B em dispersão coloidal (ABCD/Amphocil®): discos lipídicos; similar ao ABLC
Espectro AnfB — o mais amplo dos antifúngicos sistêmicos:
- Candida spp. (todas, incluindo C. auris — mas equinocandinas preferidas), Aspergillus spp., Cryptococcus, Mucorales (Rhizopus, Mucor — AnfB lipídica = 1ª linha para mucormicose), Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Fusarium, Trichosporon
- Mucormicose invasiva: AnfB lipídica + cirurgia de debridamento + controle do fator predisponente (DM descompensado, cetoacidose diabética, imunossupressão) — mortalidade alta (30-90%)
- Meningite criptocócica — indução: AnfB lipídica 3-4 mg/kg/dia + flucitosina (5-FC) 100 mg/kg/dia × 2 semanas (padrão OMS) → sinergia AnfB + 5-FC reduz mortalidade vs monoterapia
- 5-Flucitosina (5-FC/Ancotil®): antimetabólito — convertida a 5-fluorouracil por citosina deaminase fúngica → inibe síntese de DNA e RNA fúngicos; oral; sinérgica com AnfB; nunca usar como monoterapia (resistência rápida)
Equinocandinas — os mais seguros dos antifúngicos sistêmicos:
Mecanismo:
- Inibem a enzima β-1,3-glucano sintase (Fks1p/Fks2p) → não há β-1,3-glucano na parede celular → parede fúngica enfraquecida → lise celular → fungicida para Candida (efeito fungestático para Aspergillus — inibem crescimento apical das hifas)
- β-1,3-glucano sintase não existe em humanos → seletividade excelente → mínimos efeitos adversos
Caspofungina (Cancidas® — Merck):
- 70 mg loading IV → 50 mg/dia; dose hepática reducida em Child-Pugh ≥7
- Espectro: Candida spp. (incluindo azol-resistentes, C. glabrata, C. krusei, C. auris); Aspergillus spp. (efeito fungestático); NÃO Cryptococcus, NÃO Mucorales
- Candidemia 1ª linha (IDSA 2016): equinocandina (caspofungina, micafungina ou anidulafungina) = PRIMEIRA LINHA para candidemia e candidíase invasiva (superiores ao fluconazol em estudos por menor falência e menor mortalidade em estado crítico); switch para fluconazol oral após 5-7 dias se: espécie sensível ao azol confirmada, melhora clínica, sem foco em SNC/olho
- Endocardite/infecção ocular por Candida: AnfB lipídica ± 5-FC preferidas (equinocandina tem penetração ocular fraca)
Micafungina (Mycamine® — Astellas):
- 100-150 mg/dia IV (150 mg para Aspergillus); sem loading; metabolismo hepático (sem ajuste renal)
- Profilaxia em transplante de células-tronco: micafungina 50 mg/dia superior ao fluconazol para profilaxia de infecções fúngicas invasivas em CTMO
Anidulafungina (Ecalta® / Eraxis® — Pfizer):
- 200 mg loading IV → 100 mg/dia; não metabolizada enzimaticamente (degradação química espontânea no plasma — única do grupo) → sem interações hepáticas, segura em hepatopatas
Resistência às equinocandinas:
- Mutações nos "hot spots" do gene FKS1 (e FKS2 para Candida glabrata) → FKS com menor sensibilidade à equinocandina
- C. glabrata (agora Nakaseomyces glabrata): resistência FKS mais comum entre as Candidas → monitorar sensibilidade
- C. auris: frequentemente multirresistente (azóis, frequentemente polienos, emergindo equinocandinas) → problema emergente de saúde pública hospitalar