Mecanismos de crise epiléptica e alvos dos antiepilépticos
Epilepsia — definição ILAE 2014: (1) ≥2 crises espontâneas com intervalo >24h; ou (2) 1 crise com probabilidade de recorrência ≥60% nos próximos 10 anos (ex.: lesão cerebral estrutural); ou (3) diagnóstico de síndrome epiléptica. Afeta ~65 milhões de pessoas mundialmente.
Mecanismos de crise epiléptica:
- Hiperexcitabilidade neuronal: excesso de atividade glutamatérgica (AMPA, NMDA, kainato) e/ou redução de inibição GABAérgica
- Canais de sódio voltagem-dependentes (Nav): abertura excessiva → Na+ entra → despolarização → disparo excessivo; bloqueio desses canais = alvo principal de DEAs clássicos
- Canais de cálcio voltagem-dependentes (Cav): Cav3 (T-type) em tálamo → papel em crises de ausência; Cav2 (P/Q, N-type) → liberação pré-sináptica de neurotransmissores
- Receptores GABA-A: canal Cl- ligante-ativado → hiperpolarização → inibição; benzodiazepinasd → potencializam GABA-A; barbituratos → prolongam abertura do canal Cl-
- Proteína SV2A (synaptic vesicle glycoprotein 2A): reguladora da exocitose de vesículas sinápticas; alvo do levetiracetam
- HCN channels (If — funny current): canal Ih em neurônios hipocampais; papel em ritmo de disparo; alvo da ivabradina e parcialmente do ácido valpróico
Classificação de crises (ILAE 2017):
- Focais (origem em rede neuronal limitada a um hemisfério): com/sem comprometimento da consciência; motoras ou não-motoras; focal → bilateral tônico-clônica (antes: "generalização secundária")
- Generalizadas (origem em redes bihemisféricas): tônico-clônicas (GTCs, "grande mal"), de ausência (absence), mioclônicas, tônicas, clônicas, atônicas
- Desconhecido (início incerto)
- Espasmos epilépticos (síndrome de West, hipsarritmia)
Síndromes epilépticas importantes:
- Epilepsia da infância com ausências (CAE): crises de ausência típicas; início 4-10 anos; etossuximida ou valproato (meninas → preferir etossuximida por risco de teratogenicidade do valproato)
- Epilepsia mioclônica juvenil (EMJ/JME): mioclonias matinais + GTCs; início 12-18 anos; valproato (1ª linha em homens) ou levetiracetam (1ª linha em mulheres por teratogenicidade do valproato); PERSISTÊNCIA DO DIAGNÓSTICO é fundamental: carbamazepina e lamotigrina PIORAM crises mioclônicas/ausência na JME — erro frequente!
- Epilepsia focal do lobo temporal (TLE): crise mais comum em adultos; origem no hipocampo/amígdala; esclerose hipocampal é a lesão mais comum; carbamazepina, oxcarbazepina, levetiracetam, lacosamida
- Síndrome de Dravet: SCN1A pathogenic variant → canal Nav1.1 disfuncional; início <1 ano; crises febris prolongadas; EVITAR bloqueadores de Na+ (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína — PIORAM); valproato + clobazam; canabidiol (Epidiolex®) aprovado; fenfluramine (Fintepla®) aprovado; stiripentol
- Síndrome de Lennox-Gastaut: crises múltiplas tipos + declínio cognitivo; início 2-7 anos; valproato, rufinamida, clobazam, felbamate, topiramato, canabidiol
Antiepilépticos de amplo espectro: levetiracetam, valproato e lamotrigina
Levetiracetam (Keppra® — UCB / genérico amplamente disponível):
- Mecanismo: liga-se à SV2A (synaptic vesicle glycoprotein 2A) na membrana das vesículas sinápticas → reduz exocitose de neurotransmissores (glutamato principalmente); mecanismo único, sem ação em GABA-A ou Na+
- Espectro: amplo — eficaz em crises focais COM E SEM generalização, GTCs e crises mioclônicas (JME)
- Apresentações: comprimido 250/500/1000 mg; solução oral 100 mg/mL; IV (Keppra IV) para status epilepticus hospitalar
- Dose: 500 mg 2x/dia → aumentar a cada 2 semanas → 1000-3000 mg/dia em 2 doses; dose máxima 3000 mg/dia
- Farmacocinética: biodisponibilidade oral >95%; praticamente sem ligação proteica (<10%); eliminação renal (66% inalterado via rins) → ajustar dose em IRenal (ClCr <80 mL/min: reduzir); sem metabolismo hepático significativo → sem indução/inibição de CYP → virtualmente sem interações medicamentosas significativas
- Vantagens clínicas: sem interações com outros DEAs, sem necessidade de monitoramento de nível sérico de rotina, sem ajuste em hepatopatia, inicia rápido (pode subir dose em 2 semanas), IV disponível para urgência, eficaz em múltiplos tipos de crise, sem teratogenicidade confirmada (categoria C — dados limitados mas menos preocupante que valproato e carbamazepina)
- Efeitos adversos — NOTA IMPORTANTE: comportamentais/psiquiátricos em 10-20%: irritabilidade, agressividade, agitação, labilidade emocional, depressão, psicose ("efeito Keppra rage"); pior em pacientes com distúrbios psiquiátricos prévios; mitigar com introdução lenta ou adição de vitamina B6 (piridoxina 100-200 mg/dia pode reduzir irritabilidade, mecanismo incerto mas usado clinicamente); sonolência (transitória), astenia, cefaleia; raramente leucopenia
- Monitoramento: nível sérico não obrigatório de rotina; útil em gravidez, não-adesão, suspeita de toxicidade — nível terapêutico 12-46 μg/mL (referência variável)
Ácido Valpróico / Valproato de sódio (Depakote® — AbbVie / Depakene® / Epilim® / genérico):
- Mecanismo múltiplo (o mais amplo de todos os DEAs): (1) Bloqueia canais Na+ voltagem-dependentes (inativação prolongada, similar a fenitoína mas menos potente); (2) Aumenta GABA cerebral (inibe GABA transaminase → menos degradação de GABA); (3) Bloqueia canais Cav3 (T-type — ação antiausência); (4) Inibe HDAC (histone deacetylase) → efeitos epigenéticos → parte do mecanismo neuromodulador e psicotrópico
- Espectro: o MAIS amplo de todos — crises focais, GTCs, ausências, mioclônicas, tônicas, atônicas, síndromes epilépticas (JME = 1ª linha em homens); também indicado em Lennox-Gastaut
- Usos além da epilepsia: (1) Transtorno Bipolar: humor stabilizer (mania aguda e manutenção — Depakote ER); (2) Profilaxia de migrânea (250-1000 mg/dia); (3) Neuropatia/dor
- Formulações: comprimido regular, ER (extended release — melhor tolerabilidade GI), injetável (Depacon® IV para status)
- Dose epilepsia: 10-60 mg/kg/dia em 2-3 tomadas (ER: 1-2 tomadas); nível sérico terapêutico: 50-100 μg/mL (100-125 para controle de mania)
- Efeitos adversos:
- Comuns: náusea/dispepsia (melhorar com formulação ER, tomar com alimento), aumento de peso (muito frequente — estimula apetite, reduz β-oxidação), tremor (dose-dependente — responsivo a propranolol), alopecia (queda difusa, geralmente reversível; suplementar zinco e selênio pode ajudar), sedação - TERATOGENICIDADE — CLASSE D/X: MAIOR risco teratogênico entre todos os DEAs! Defeitos do tubo neural (espinha bífida: 1-2%, vs 0.06% população geral), cardiopatia, lábio leporino, atraso de desenvolvimento cognitivo (QI 7-10 pontos menor que controles em filhos expostos — NEAD study), autismo aumentado; CONTRAINDICADO em gravidez para epilepsia se alternativa disponível; VALPROATE AWARENESS: regulação da ANVISA e EMA — requer termo de esclarecimento em mulheres em idade fértil; folato 5 mg/dia se uso inevitável na gravidez - Hepatotoxicidade: rara mas grave; principalmente em crianças <2 anos com politerapia (fatal em síndrome de Alpers — POLG mutation); monitorar TFH no início - Pancreatite aguda: rara mas potencialmente grave - Hiperamonemia (sem alteração de TFH): especialmente em uso de carbapenemas concomitantes (ertapenem/meropenem reduzem valproato em 50-90% em 24h e causam hiperamonemia → evitar essa combinação ou substituir carbapenema se possível); tratar com lactulose e L-carnitina - Trombocitopenia (dose-dependente)
- Interações: inibidor forte de CYP2C9, UGT; aumenta lamotrigina (dobra o nível: reduzir dose de lamotrigina pela metade quando combinada com valproato); reduzido por carbamazepina, fenitoína, fenobarbital (indutores)
Lamotrigina (Lamictal® — GSK / genérico):
- Mecanismo: bloqueia canais Nav (Na+ voltage-gated) de forma uso-dependente (inativação lenta); também bloqueia canais Cav2 (N e P/Q) → reduz liberação pré-sináptica de glutamato (e aspartato)
- Espectro: amplo — crises focais, GTCs, ausências (menor eficácia que etossuximida e valproato), síndrome de Lennox-Gastaut (crise de queda); CUIDADO em JME (pode piorar mioclonias em alguns pacientes)
- Usos não-epilépticos: Transtorno Bipolar (Lamictal® é aprovado para manutenção bipolar — prevenção de episódios depressivos; menos eficaz para mania aguda)
- Titulação obrigatoriamente LENTA: iniciar com 25 mg/dia (12.5 mg se com valproato) → aumentar a cada 2 semanas → dose alvo 100-400 mg/dia (50-200 mg/dia se com valproato pois valproato inibe UGT e dobra o nível de lamotrigina); se titulação rápida → risco muito aumentado de rash grave
- Efeitos adversos:
- Rash cutâneo — ALERTA: eritema maculopapular em 5-10% (geralmente benigno); 0.1-1% de casos graves: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) / DRESS / Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) — médico-legal! Risco maior com: titulação rápida, uso concomitante de valproato (que aumenta nível de lamotrigina), crianças, e variante HLA-B*1502 (maior em asiáticos — rash grave com bloqueadores de Na+); suspender imediatamente se rash grave, sistêmico ou nas mucosas - Tontura, diplopia, ataxia (dose-dependentes → reduzir dose) - Insônia, cefaleia; agitação em alguns pacientes - Comparativamente: melhor perfil cognitivo e de peso que valproato; boa tolerabilidade geral com titulação lenta - Gravidez: menor risco teratogênico que valproato (mas não zero); nível de lamotrigina cai drasticamente durante gestação (clearance aumenta por UGT1A4 induzida por estrógeno → pode precisar dobrar ou triplicar a dose na gravidez e reduzir no pós-parto para evitar toxicidade)
- Monitoramento: nível sérico disponível (2-20 μg/mL); obrigatório na gravidez; útil se toxicidade ou dúvida de adesão
Antiepilépticos focais-clássicos e de nova geração: carbamazepina, lacosamida, perampanel, etossuximida
Carbamazepina (Tegretol® — Novartis / genérico) e Oxcarbazepina (Trileptal® / genérico), Eslicarbazepina (Zebinix®):
Carbamazepina:
- Mecanismo: bloqueio de canais Nav (inativação frequência-dependente = mais ativo em neurônios que disparam em alta frequência)
- Espectro restrito — CRISES FOCAIS (padrão de referência histórico para epilepsia focal, especialmente TLE — lobo temporal); GTCs; NÃO usar em: ausências, mioclonias, JME (PIORA essas síndromes)
- Usos além da epilepsia: neuralgia do trigêmeo (1ª linha — 100-400 mg 3x/dia), transtorno bipolar (humor stabilizer para mania aguda — menos usado que valproato/lítio), neuropatia diabética (off-label)
- Autoindutor de CYP3A4: CBZ induz seu próprio metabolismo (autoindução completada em 3-5 semanas → queda de 25-50% no nível plasmático após autoindução → necessário aumentar dose) e de muitos outros fármacos
- Dose: 200 mg 2x/dia → titular lentamente → 600-1200 mg/dia; nível terapêutico 4-12 μg/mL
- Efeitos adversos:
- Diplopia, tontura, ataxia, sedação (dose-dependentes — clássicos de bloqueadores de Na+) - SIADH (síndrome de secreção inapropriada de ADH) → hiponatremia sintomática → monitorar Na+ especialmente em idosos; oxcarbazepina causa MAIS hiponatremia que CBZ - Rash: 5-10%; SJS/NET mais frequente em portadores de **HLA-B*1502** (asiáticos — chineses, tailandeses, coreanos, malaios: ~8% de portadores) → testar HLA-B*1502 em pacientes de ascendência asiática ANTES de iniciar CBZ/OXC/ESL/lamotrigina - Agranulocitose e aplasia de medula: rara mas grave; monitorar hemograma no início - Hepatotoxicidade (elevação leve de TFH é comum, geralmente benigna; rara hepatite grave) - Osteoporose (indutor de CYP3A4 → degradação rápida de vitamina D → hiperparatireoidismo secundário → perda óssea); suplementar vitamina D - Teratogenicidade: espinha bífida (~0.5%), cardiopatia, hipospádia; monitorar com folato 5 mg/dia se inevitável na gestação
- Oxcarbazepina (OXC): pró-fármaco (10-monohydroxy derivative = MHD é o ativo); sem autoindução; menos indução de CYP do que CBZ → menos interações; mas MAIS hiponatremia; perfil similar de eficácia
- Eslicarbazepina: 1 dose/dia (s-enantiômero do MHD da oxcarbazepina); ainda menos indutor; boa tolerabilidade
Fenitoína (Dilantin® / Hidantal® — genérico) e Fosfenitoína:
- Antiepiléptico mais antigo (1938); bloqueio Nav (uso-dependente); espectro: crises focais e GTCs; NÃO para ausências/mioclonias
- Farmacologicamente problemática: cinética saturável não-linear (zero-order acima de ~10 μg/mL → pequenos aumentos de dose causam aumentos desproporcional de nível sérico → toxicidade súbita imprevisível → monitoramento de nível obrigatório: 10-20 μg/mL)
- Efeitos adversos: nistagmo, ataxia, diplopia (níveis >20); gengivalplasia (hiperplasia gengival — problema cosmético especialmente em jovens), hipertricose, embrutecimento facial (cosmético — importante razão de troca especialmente em mulheres jovens), hiperglicemia; cardiotoxicidade IV (bradicardia, hipotensão — fosfenitoína IV mais segura); osteoporose (indutor de CYP = vitamina D ↓); carcinogênese: teratogênica (síndrome fetal da hidantoína — fenda palatina, cardiopatia, hipoplasia digital)
- Atualmente: muitas guidelines preferem levetiracetam, valproato ou lacosamida em vez de fenitoína para status epilepticus e epilepsia crônica, dada a farmacocinética mais difícil e perfil de efeitos adversos
Lacosamida (Vimpat® — UCB):
- Mecanismo único: seleciona e estabiliza a inativação lenta dos canais Nav (Nav1.1, Nav1.3, Nav1.7) → mecanismo diferente de CBZ/fenitoína que atuam na inativação RÁPIDA; também interage com CRMP-2 (collapsin response mediator protein — envolvida em sinalização axonal)
- Espectro: crises focais (com ou sem generalização bilateral); aprovado como monoterapia e terapia adjuvante
- Dose: 100 mg 2x/dia → 200-400 mg/dia; IV para status: 200-400 mg IV em 30-60 min (mais segura que fenitoína IV — sem hipotensão/bradicardia na dose habitual)
- Vantagens: sem indução enzimática, sem interações clinicamente relevantes, pode usar em combinação com qualquer outro DEA; boa tolerabilidade geral; disponível IV
- Efeitos adversos: tontura e diplopia (dose-dependentes — comuns 20-30%, geralmente toleráveis), cefaleia; prolongamento de PR no ECG (cuidado em bloqueio AV de 2º-3º grau, uso de outros fármacos que prolongam PR)
Perampanel (Fycompa® — Eisai):
- Mecanismo único entre DEAs: antagonista seletivo não-competitivo dos receptores AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) de glutamato → bloqueia o principal receptor ionotrópico excitatório pós-sináptico → reduz excitabilidade neuronal de forma diferente de todos os outros DEAs
- Espectro: crises focais (com ou sem generalização) — adjuvante; GTCs em epilepsia generalizada — adjuvante; também JME (crises mioclônicas e GTCs)
- Dose: 2 mg à noite (para reduzir efeito sedativo) → aumentar 2 mg a cada 2 semanas → 4-12 mg/dia (8 mg mais usada); dose ÚNICA NOTURNA é a vantagem de adesão
- Meia-vida: 70-110h → dose única diária possível
- Efeitos adversos — ATENÇÃO comportamental (Black Box nos EUA): irritabilidade, agressividade, comportamento hostil, raiva, ideação suicida — pode ser grave; mais comum em doenças psiquiátricas preexistentes; informar o paciente e cuidadores; tontura e sedação (muito comuns, relacionados à dose → por isso iniciar à noite); ataxia; ganho de peso modesto
- Interações: carbamazepina reduz nível de perampanel em 50-67% → aumentar dose de perampanel se coadministrado
Etossuximida (Zarontin® — Pfizer / genérico):
- Mecanismo: bloqueio de canais Cav3 (T-type, "tálamo-cortical") no tálamo → reduz os ritmos tálamo-corticais de 3 Hz das crises de ausência
- Indicação específica: APENAS crises de ausência típica (epilepsia da infância com ausências, epilepsia de ausência juvenil); SEM EFICÁCIA em crises focais ou GTCs → NÃO usar se há GTCs (preferir valproato que cobre ambos)
- 1ª linha de crises de ausência sem GTCs (ESPECIALMENTE em crianças e MULHERES EM IDADE FÉRTIL pois sem teratogenicidade conhecida — alternativa ao valproato)
- Dose: 250 mg 2x/dia → 750-1500 mg/dia; nível terapêutico 40-100 μg/mL
- Efeitos adversos: náusea, vômito (tomada com alimento), anorexia, cefaleia, soluço; raramente: psicose, lúpus-like, SJS, aplasia
Princípios gerais da seleção de DEA:
- Iniciar com 1 fármaco (monoterapia), dose baixa, escalonamento lento
- Se falha: tentar 2ª monoterapia (DEA de mecanismo diferente) antes de politerapia
- 65-70% dos pacientes ficam livres de crises com os primeiros 2 DEAs; 30-35% = epilepsia refratária → cirurgia/estimulação vagal/dieta cetogênica a considerar
- Mulheres em idade fértil: evitar valproato se possível; preferir lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina; contracepção (COC pode reduzir nível de lamotrigina e oxcarbazepina!)
- Idosos: iniciar com doses menores (PK alterada); evitar carbamazepina (hiponatremia); fenobarbital (sedação, colunosidade); preferir lamotrigina, levetiracetam, lacosamida