Anticorpos monoclonais: estrutura, nomenclatura e mecanismos de ação antitumoral
Anticorpos monoclonais (mAbs) — proteínas IgG de alta especificidade produzidas por hibridomas (fusão de linfócito B com mieloma), ou tecnologia recombinante:
Estrutura do anticorpo IgG:
- Fragmento Fab (antigen-binding): 2 cadeias leves + porção das pesadas → reconhecimento do antígeno
- Fragmento Fc (crystallizable): porção Fc → funções efetoras (ADCC, CDC, ligação a receptores FcγR)
- CDRs (Complementarity Determining Regions): regiões hipervariáveis no Fab → determinam especificidade
Nomenclatura de mAbs (-mab):
- Sufixo -mab obrigatório
- Prefixo de origem: -o- = murino; -xi- = quimérico (humano + murino); -zu- = humanizado; sem prefixo especial ou -u- = humano
- Rituximabe: quimérico; trastuzumabe: humanizado; pembrolizumabe: humanizado; panitumumabe: humano
Mecanismos de ação dos mAbs antitumorais:
- Bloqueio de receptores/ligantes: trastuzumabe bloqueia HER2 → sem ativação de PI3K/AKT e MAPK; cetuximabe bloqueia EGFR → sem ligação ao EGF; bevacizumabe sequestra VEGF-A → sem angiogênese
- ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity): Fc do mAb ligado à célula tumoral → reconhecido por FcγRIII (CD16) em NK cells e macrófagos → NK libera perforina/granzima → lise tumoral; mecanismo importante para rituximabe e trastuzumabe
- CDC (Complement-Dependent Cytotoxicity): Fc ativa complemento → C1q → cascata → complexo de ataque à membrana → lise; rituximabe utiliza CDC
- Bloqueio de checkpoint imunológico: pembrolizumabe/nivolumabe bloqueiam interação PD-1/PD-L1 → T cells liberadas para atacar tumor
- Conjugados ADC: mAb + citotóxico via linker → entrega sítio-direcionada do quimioterápico intracelular
Biosimilares de mAbs:
- mAbs de referência perdem patente → biosimilares (não genéricos mas "biologicamente similares") → trastuzumabe biossimilar (Herzuma®, Ogivri®), rituximabe biossimilar (Rixathon®, Truxima®) aprovados; impacto no custo
- Diferença de genérico: mAbs são moléculas complexas, não identicamente reproduzíveis → processo regulatório diferente do pequeno mol genérico
Trastuzumabe (HER2), bevacizumabe (VEGF) e rituximabe (CD20)
Trastuzumabe (Herceptin® — Genentech/Roche) — anti-HER2:
HER2 (ErbB2/HER2/neu): receptor tirosina quinase; amplificado ou superexpresso em 15-20% dos cânceres de mama e 10-15% dos cânceres gástricos/gastroesofágicos
- HER2 superexpresso → homodimerização e heterodimerização constitutiva com outros membros HER → ativação PI3K/AKT, MAPK → proliferação, sobrevivência
- Determinação de HER2: IHC (imuno-histoquímica: 0/1+/2+/3+) + FISH/ISH (hibridização in situ para amplificação gênica) quando IHC 2+; HER2-positivo = IHC 3+ OU IHC 2+ + FISH amplificado
Trastuzumabe — mecanismo:
- Liga domínio IV extracelular de HER2 → impede dimerização → bloqueia sinalização intracelular
- ADCC: Fc do trastuzumabe → NK cells reconhecem → lise de células HER2+
- Roteamento para degradação lisossomal do HER2
- Inibe clivagem do ectodomínio p95-HER2 (fragmento que escaparia do bloqueio)
Indicações e trials:
- Câncer de mama HER2+ precoce (adjuvância): HERA, NCCTG N9831, NSABP B-31 trials → trastuzumabe + quimio → redução de 50% no risco de recidiva
- Câncer de mama HER2+ metastático: H0648g trial → trastuzumabe + quimio vs quimio → sobrevida mediana 25 vs 20 meses (RR de morte 0.80); 1ª linha: trastuzumabe + pertuzumabe + taxano (CLEOPATRA: PFS 18.5 vs 12.4 meses)
- Gástrico HER2+: ToGA trial → trastuzumabe + cisplatina + fluoropirimidina → OS 13.8 vs 11.1 meses em HER2 IHC 2+/FISH+ e IHC 3+
- Cardiotoxicidade: trastuzumabe inibe HER2 nos cardiomiócitos → disfunção cardíaca (queda de FEVE) em 3-7% → monitorar FEVE q3 meses; evitar antraciclinas concomitantes (cardiotoxicidade sinérgica)
Pertuzumabe (Perjeta® — Roche): anti-HER2 (domínio II, diferente do trastuzumabe que liga domínio IV) → bloqueia heterodimerização HER2-HER3; combinado com trastuzumabe = duplo bloqueio HER2 → sinérgico; CLEOPATRA trial: pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel → PFS 18.5 meses vs 12.4 meses; NEOSPHERE: pertuzumabe + trastuzumabe neoadjuvante dobrou taxa de pCR
T-DM1 (Kadcyla® — Genentech/Roche) e T-DXd/trastuzumabe-deruxtecano (Enhertu® — AstraZeneca/Daiichi):
- ADC (Antibody-Drug Conjugate): trastuzumabe + linker + DM1 (emtansina, inibidor de microtúbulos) → entrega citotóxico diretamente para células HER2+; EMILIA trial: T-DM1 vs lapatinibe + capecitabina → PFS 9.6 vs 6.4 meses e OS 30.9 vs 25.1 meses em HER2+ pós-trastuzumabe
- T-DXd (Enhertu®): trastuzumabe + linker clivável + DXd (topoisomerase I inhibitor, análogo de irinotecano); efeito bystander (DXd liberado mata células HER2-baixo adjacentes); DESTINY-Breast04: T-DXd vs quimio em HER2-LOW (IHC 1+ ou 2+/FISH-) → PFS 9.9 vs 5.1 meses → nova categoria HER2-low; pneumonite intersticial (efeito adverso-chave, monitorar)
Bevacizumabe (Avastin® — Genentech/Roche) — anti-VEGF-A:
- Liga e sequestra VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) → VEGF não liga VEGFR2 nos vasos sanguíneos → sem angiogênese → privação vascular do tumor
- Efeitos adversos de classe: HAS (hipertensão arterial — via redução de NO); proteinúria; tromboembolismo arterial e venoso; cicatrização prejudicada (suspender 4-6 semanas antes de cirurgia); fístulas e perforações GI (especialmente câncer de cólon)
- Indicações: CPNPC não-escamoso + quimio (bevacizumabe não pode em escamoso — risco de hemoptise); carcinoma de células renais (bevacizumabe + IFN, mas sunitinibe/axitinibe preferidos); glioblastoma (recorrente); câncer de ovário; câncer colorretal metastático (bevacizumabe + FOLFOX ou FOLFIRI — melhora PFS e OS em primeira e segunda linha)
Rituximabe (Rituxan® / MabThera® — Genentech/Roche) — anti-CD20:
- CD20: proteína transmembrana em células B (pré-B, B madura); ausente em células-tronco e plasmócitos
- Rituximabe se liga ao CD20 → ADCC (NK cells), CDC (complemento) + apoptose direta → depleção de células B CD20+
- Indicações:
- Linfoma não-Hodgkin de células B (LNH): CHOP + rituximabe (R-CHOP) → sobrevida dramaticamente superior ao CHOP para linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e folicular - LLC (Leucemia Linfoide Crônica): FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximabe) ou obinutuzumabe + clorambucil - Artrite reumatoide refratária: rituximabe depleta células B autorreatoras - Doenças autoimunes: púrpura trombocitopênica imune, NMO, pemfigus
- Reações à infusão: febre, calafrios, hipotensão nas primeiras infusões (prevenidas por desaceleração da infusão e pré-medicação); síndrome de lise tumoral (tumores volumosos)
- Reativação de HBV: rituximabe pode reativar hepatite B em portadores de HBsAg+ ou anti-HBc+ → profilaxia com entecavir ou TDF obrigatória
Pembrolizumabe, nivolumabe e inibidores de checkpoint PD-1/PD-L1 — imunoterapia
Checkpoints imunológicos — freios naturais para evitar autoimunidade:
Eixo PD-1/PD-L1:
- PD-1 (Programmed Death-1): receptor inibitório expresso em linfócitos T ativados, células NK
- PD-L1 (Programmed Death Ligand-1): expresso em células tumorais, macrófagos, células dendríticas — resposta adaptativa à inflamação (células tumorais aprendem a expressar PD-L1 como mecanismo de escape imune)
- PD-1 + PD-L1 → sinal inibitório na célula T → anergia, exaustão, morte da célula T → tumor escapa da vigilância imune
- PD-L2: segundo ligante de PD-1; expresso em macrófagos e DCs, menos relevante clinicamente
Eixo CTLA-4/B7:
- CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4): receptor inibitório em células T reguladoras e T ativadas
- B7-1/CD80 e B7-2/CD86 em APCs: se ligam a CTLA-4 → inibição da ativação inicial de células T (no linfonodo)
- Ipilimumabe (Yervoy® — BMS): anti-CTLA-4 → bloqueia CTLA-4 → mais ativação de células T → imunoterapia; o primeiro checkpoint inhibitor aprovado (melanoma, 2011)
Anti-PD-1 — pembrolizumabe e nivolumabe:
Pembrolizumabe (Keytruda® — Merck) — anti-PD-1 humanizado:
- Bloqueia PD-1 → células T não recebem sinal inibitório de PD-L1 tumoral → células T reativadas → reconhecem e matam células tumorais
- Dose: 200 mg q3 semanas ou 400 mg q6 semanas IV
- KEYNOTE-024: pembrolizumabe vs quimioterapia em CPNPC com PD-L1 ≥50% (sem driver molecular EGFR/ALK) → PFS 10.3 vs 6.0 meses; OS 26.3 vs 14.2 meses → 1ª linha para CPNPC PD-L1 ≥50%
- KEYNOTE-189: pembrolizumabe + quimio (carboplatina + pemetrexede) vs quimio em CPNPC não-escamoso (todos os PD-L1) → OS 22.0 vs 10.7 meses → 1ª linha padrão para CPNPC não-escamoso sem driver
- KEYNOTE-001: melanoma avançado → pembrolizumabe → OS 5 anos: 34% dos pacientes vivos (vs ~5% histórico com quimio); respostas duradouras
- KEYNOTE-522: pembrolizumabe + quimio neoadjuvante → adjuvância com pembrolizumabe em câncer de mama triplo negativo (TNBC) → pCR 64.8% vs 51.2%; EFS superior
- Indicações: CPNPC; melanoma; cancer de bexiga (urothelial); esôfago; ceviz-cabeça; endométrio (MSI-H/dMMR); tumor sólido MSI-H/dMMR (indicação agnóstica de tumor — 1ª aprovação FDA baseada em biomarcador, não em histologia, 2017); linfoma clássico de Hodgkin
Nivolumabe (Opdivo® — BMS) — anti-PD-1:
- Similar ao pembrolizumabe; 240 mg q2 sem ou 480 mg q4 sem
- CheckMate 067: nivolumabe + ipilimumabe (anti-CTLA-4) vs nivolumabe vs ipilimumabe em melanoma → OS 5 anos: combinação 52%, nivolumabe 44%, ipilimumabe 26% → combinação PD-1/CTLA-4 mais eficaz (com mais toxicidade imune)
- Câncer renal de células claras: nivolumabe + ipilimumabe = 1ª linha padrão (CheckMate 214)
- CPNPC: nivolumabe + ipilimumabe + 2 ciclos quimio = 1ª linha (CheckMate 9LA)
Anti-PD-L1 — atezolizumabe (Tecentriq® — Genentech), durvalumabe (Imfinzi® — AstraZeneca), avelumabe (Bavencio® — Pfizer):
- Bloqueiam PD-L1 em vez de PD-1 → mantêm ativa a sinalização PD-1/PD-L2 → podem ter menor autoimunidade; sem interação com B7 em APCs
- Atezolizumabe: câncer de pulmão de pequenas células (IMPOWER133: atezolizumabe + carboplatina + etoposídeo → 1ª linha, OS 12.3 vs 10.3 meses), urothelial, TNBC
- Durvalumabe: PACIFIC trial → durvalumabe consolidação por 1 ano após quimiorradiação concurrent em CPNPC III não-ressecável → OS 47.5 vs 29.1 meses → PADRÃO
Efeitos adversos imuno-mediados (irAEs):
- Distintos da quimio — são inflamação autoimune por ativação excessiva de células T
- Frequentes: rash e prurido (30%), diarreia e colite (10-20% anti-CTLA4, 5-10% anti-PD1), hepatite (5-10%), hipofunção tireoidiana (hipotireoidismo 10%, tireoidite de Hashimoto)
- Graves (potencialmente fatais): pneumonite intersticial (1-5%, mais fatal), colite grau 3-4 (necessita de corticosteroide + infliximabe), miocardite imuno-mediada (<1% mas mortalidade >50%!), diabetes mellitus tipo 1 fulminante, encefalite, síndrome de Guillain-Barré
- Manejo por grau: grau 1 = monitorar; grau 2 = pausa do checkpoint + prednisona 1-2 mg/kg/dia; grau 3-4 = descontinuação + metilprednisolona IV + imunossupressor adicional (infliximabe para colite, micofenolato para hepatite, etc.)
- Biomarcadores preditivos de resposta: PD-L1 (IHC, %TPS ou CPS) — maior expressão = mais chance de resposta (não perfeito); TMB (Tumor Mutational Burden) — carga mutacional alta = mais neoantigênios = mais resposta imune; MSI-H/dMMR (deficiência de mismatch repair = instabilidade de microssatélites alta) = forte preditora de resposta