Anticoagulantes — warfarina, heparina, HBPM, rivaroxabana, apixabana e dabigatrana: mecanismos, monitoramento e reversão

Cascata de coagulação e alvos dos anticoagulantes

Cascata de Coagulação — hemostasia secundária:

• Via Extrínseca (fator tecidual): tecido lesado → Fator Tecidual (TF/Fator III) + FVIIa → complexo TF-FVIIa → ativa FX e FIX
• Via Intrínseca (contato): superfície negativamente carregada (colágeno subendotelial, vidro in vitro) → FXII → FXI → FIX
• Via Comum: Fator Xa + Va + Ca2+ + fosfolipídeos = protrombinase → converte protrombina (FII) em trombina (FIIa); trombina → fibrinogênio em fibrina → rede de fibrina + plaquetas = coágulo
• Fator XIII (ativado pela trombina): cross-links de fibrina → coágulo estabilizado
• Regulação natural: proteína C (com proteína S como cofator) → inativa FVa e FVIIIa; antitrombina III (AT-III) → inativa trombina (FIIa), FXa, FIXa, FXIa, FXIIa — potencializada 1000-4000x por heparina

Vitamina K e coagulação (alvo da warfarina):

• Fatores II (protrombina), VII, IX, X e proteínas C, S, Z precisam de γ-carboxilação dependente de vitamina K para serem ativos
• Vitamina K (hidrofolino ativo = KH2) → carboxila resíduos de glutamato nos fatores → vitamina K epóxido (inativo) → VKOR (Vitamina K Epóxido Redutase) regenera KH2 ativo
• Warfarina inibe VKOR → sem regeneração de vitamina K ativa → fatores vitamina K-dependentes incompletos (des-carboxilados) → anticoagulação

Tempo de protrombina (TP) e INR:

• TP mede a via extrínseca + comum (fatores VII, X, V, II, fibrinogênio)
• INR = (TP/TP controle)^ISI (International Sensitivity Index, específico para o reagente da tromboplastina usado) → padroniza o TP entre laboratórios
• Warfarina: alvo INR 2.0-3.0 para FA, TEV; 2.5-3.5 para próteses valvares mecânicas

TTPA (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada):

• Mede via intrínseca + comum (fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II, fibrinogênio)
• Heparina não-fracionada (HNF) monitorada por TTPA: alvo 1.5-2.5x o controle

Testes modernos de coagulação: anti-Xa (para HBPM e DOACs anti-Xa — não uso de rotina, mas útil em situações especiais); ROTEM®/TEG® (tromboelastografia — viscoelasticidade do coágulo in vitro = avalia todo o processo hemostático em emergência/cirurgia)

Warfarina, heparina não-fracionada e heparinas de baixo peso molecular

Warfarina (Coumadin® / Marevan® — Bristol-Myers Squibb / genérico):

• Racêmica: S-warfarina (3-5x mais potente) + R-warfarina; metabolismo hepático por CYP2C9 (S-warfarina) e CYP3A4/1A2 (R-warfarina); polimorfismos de VKOR e CYP2C9 → grandes variações interindividuais de dose
• Alvo: INR 2.0-3.0 para a maioria das indicações
• Início de ação LENTO (3-5 dias para anticoagulação plena — os fatores com meia-vida mais curta [FVII, 4-6h] caem primeiro; FII tem meia-vida de 60-72h = mais lento) → necessário HBPM ou HNF "bridging" por 5 dias quando iniciando warfarina para TEV agudo
• INTERAÇÕES EXTENSAS (uma das drogas com mais interações na farmacologia):

- Aumentam INR (risco de sangramento): antibióticos de amplo espectro (eliminam bactérias intestinais produtoras de vitamina K2 → menos vitamina K disponível), azóis antifúngicos (fluconazol = inibidor CYP2C9 potente → dobra S-warfarina), amiodarona (inibidor CYP2C9 + CYP3A4), metronidazol, ciprofloxacino, macrolídeos, AINEs (deslocam warfarina de albumina + efeito antiagregante plaquetário = maior risco hemorrágico), fenilbutazona, omeprazol (inibe CYP2C9), álcool em excesso agudo (inibe CYP), estatinas (pequeno aumento) - Diminuem INR (risco de trombose): rifampicina (indutor potente CYP2C9 e VKOR — pode precisar dobrar ou triplicar a dose de warfarina), carbamazepina/fenobarbital/fenitoína (indutores CYP), griseofulvina, vitamina K exógena (alimentos ricos em vitamina K — couve, espinafre, brócolis), álcool crônico (induz CYP1A2/3A4), azatioprina, colestiramina (reduz absorção)

• Monitoramento obrigatório: INR semanal inicialmente → mensal quando estável; checar INR se qualquer mudança de medicação, intercorrência aguda (diarreia, infecção, alteração alimentar) ou INR ≤1.5 ou ≥5
• Indicações ainda onde warfarina é PREFERIDA sobre DOACs: prótese valvar mecânica (DOACs inferiores; warfarina é padrão), FA com estenose mitral reumática (escassez de dados com DOACs), doença renal crônica grave (ClCr <15 ou diálise — DOACs não aprovados; warfarina com ajuste de dose), gestação (DOACs contraindicados; warfarina é usada com monitoramento intenso no 2º-3º trimestre; HBPM no 1º trimestre e perto do parto)
• Reversão de warfarina: INR alto sem sangramento → reduzir/parar dose; INR alto com sangramento leve → vitamina K oral 1-2.5 mg; INR alto com sangramento grave → vitamina K 5-10 mg IV (efeito em 4-6h) + CPP4 (concentrado de complexo protrombínico de 4 fatores = KCentra®/Beriplex® = fatores II, VII, IX, X + proteínas C e S) → reversão em minutos (preferível ao plasma fresco congelado que demora e traz grande volume)

Heparina Não-Fracionada (HNF):

• Polissacarídeo heterogêneo (PM médio 15.000 Da); liga-se a antitrombina III (AT-III) → muda conformação da AT-III → acelera inativação de trombina (FIIa) e FXa em 1000-4000x (efeito anti-FXa + anti-FIIa em proporção ~1:1 para HNF)
• IV contínua (preferida para TEV agudo/SVT/TVP/TEP grave) ou SC q8-12h
• Monitoramento por TTPA (alvo 1.5-2.5x controle) → grande variabilidade → nomogramas de ajuste de dose
• Reversão: protamina sulfato IV → liga heparina ionicamente → complexo inativo; 1 mg de protamina por 100 UI de heparina (dose das últimas 2-3h de infusão); reação anafíltica à protamina possível (especialmente em alérgicos a peixes e em usuários de insulina com protamina = NPH)
• HITT (Heparin-Induced Thrombocytopenia with Thrombosis — tipo II): anticorpo IgG contra complexo heparina-fator plaquetário 4 (PF4) → ativação plaquetária → PARADOXALMENTE causa trombose grave (não sangramento!); queda de plaquetas >50% após 5-10 dias de heparina + trombose → SUSPENDER heparina imediatamente + INICIAR anticoagulante não-heparínico (argatrobana, bivalirudina, fondaparinux); confirmar com teste de ELISA anti-PF4 + teste funcional (HIPA/SRA)

HBPM (Heparinas de Baixo Peso Molecular):

• Enoxaparina (Clexane® — Sanofi), dalteparina (Fragmin® — Pfizer), nadroparina (Fraxiparina® — Aspen), tinzaparina
• PM médio 4.000-6.000 Da; fragmentação de heparina → ação predominantemente anti-Xa (anti-Xa:anti-IIa ~4:1 para enoxaparina)
• SC q12-24h; sem necessidade de monitoramento de rotina (exceto: obesidade extrema, IRenal, gestação — checar anti-Xa nessas situações)
• Dose: profilaxia (enoxaparina 40 mg SC/dia; ou 20 mg/dia em IRenal); tratamento de TEV (enoxaparina 1 mg/kg SC q12h ou 1.5 mg/kg SC q24h); SCA (enoxaparina 1 mg/kg SC q12h + ajuste renal)
• Ajuste renal: enoxaparina 1 mg/kg SC q24h se ClCr 15-30 mL/min; contraindicada se ClCr <15 (acumula → sangramento); usar HNF em IRenal grave
• REVERSÃO: protamina neutraliza parcialmente a HBPM (~60-80% de atividade anti-Xa; a anti-IIa é mais neutralizada que a anti-Xa)

DOACs — rivaroxabana, apixabana, dabigatrana e edoxabana

DOACs (Direct Oral Anticoagulants) / NOACs — revolução na anticoagulação oral:

Inibidores diretos do Fator Xa:

Rivaroxabana (Xarelto® — Bayer/Janssen):

• Inibe diretamente Fator Xa (sítio ativo) → bloqueia a conversão de protrombina em trombina → sem fibrina → anticoagulação
• Dose-dependente com alimento: comprimidos de 15 e 20 mg DEVEM ser tomados com a refeição principal (absorção aumenta de 66% em jejum para 100% com alimento para doses >10 mg) → tomada à noite com jantar é prática comum
• Dose para FA: 20 mg/dia (15 mg se ClCr 15-50) com o jantar
• Dose para TEV (tratamento): 15 mg 2x/dia por 21 dias → 20 mg 1x/dia (simplificação vs enoxaparina; EINSTEIN trials)
• Dose para profilaxia de TEV pós-cirurgia ortopédica: 10 mg 1x/dia por 14 dias (quadril) ou 5 dias (joelho) — sem necessidade de alimento
• ROCKET-AF trial (rivaroxabana vs warfarina em FA): não-inferior em AVC/embolia sistêmica; ligeiramente menos sangramentos intracranianos; mas mais sangramentos GI
• Metabolismo: CYP3A4 + CYP2J2 + eliminação renal (33%); precisa de ajuste de dose ou evitação em ClCr<15; contraindicado em ClCr<15 para FA

Apixabana (Eliquis® — BMS/Pfizer):

• Inibidor direto de Fator Xa; biodisponibilidade oral ~50%; sem dependência de alimento
• Dose FA: 5 mg 2x/dia (2.5 mg 2x/dia se ≥2 dos critérios: idade ≥80, peso ≤60 kg, creatinina ≥1.5 mg/dL)
• Dose TEV tratamento: 10 mg 2x/dia × 7 dias → 5 mg 2x/dia (AMPLIFY trial)
• ARISTOTLE trial (apixabana vs warfarina em FA): SUPERIOR à warfarina em prevenção de AVC/EE (RR 0.79; p=0.01), menos sangramentos graves (RR 0.69), e menos mortalidade total (RR 0.89) — um dos melhores perfis entre os DOACs
• Metabolismo: CYP3A4 parcialmente; eliminação fecal predominante (75% nas fezes); eliminação renal apenas 27% → mais segura em IRenal moderada vs rivaroxabana
• Pode usar em ClCr >25 para FA; meno ajuste de dose que rivaroxabana
• Reduz mortalidade em FA significativamente → frequentemente descrita como o DOAC com melhor evidência de segurança global

Edoxabana (Lixiana® / Savaysa® — Daiichi Sankyo):

• Inibidor de Fator Xa; 60 mg/dia (30 mg se ClCr 15-50, peso ≤60 kg ou P-gp inhibidores); absorção ~62%, sem dependência de alimento
• ENGAGE AF-TIMI 48 trial: não-inferior a warfarina em FA; menos sangramentos graves
• Aprovado no Brasil para FA e TEV

Inibidor direto de Trombina (FIIa):

Dabigatrana (Pradaxa® — Boehringer Ingelheim):

• Pró-fármaco: dabigatrana etexilate → absorção → dabigatrana (forma ativa) após hidrólise por esterases; inibe trombina (FIIa) diretamente
• Dose FA: 150 mg 2x/dia (110 mg 2x/dia em >75 anos, ClCr 30-50, alto risco de sangramento, uso de verapamil)
• RE-LY trial (dabigatrana vs warfarina em FA): 150 mg superior à warfarina em AVC; 110 mg similar (não-inferior) com menos sangramentos graves; ambas com menos sangramentos intracranianos
• HBPM bridge: dabigatrana NÃO é indicado como anticoagulante inicial para TEV (enoxaparina × 5 dias ANTES é necessária para TEV — diferente de rivaroxabana e apixabana que podem iniciar sem bridging)
• Eliminação: 80% renal inalterada → ajuste essencial em IRenal (contraindicada ClCr<30 para FA; ClCr<50 → 110 mg 2x/dia); acumulação grave em IRenal = sangramento
• Interação com P-glicoproteína: rifampicina, carbamazepina (indutores P-gp) → reduzem dabigatrana; quinidina, cetoconazol (inibidores P-gp) → aumentam dabigatrana → dose 110 mg com verapamil
• REVERSÃO ESPECÍFICA: Idarucizumabe (Praxbind® — Boehringer): anticorpo monoclonal anti-dabigatrana; liga dabigatrana com afinidade 350x maior que trombina → reversão completa em <5 min; 5 g IV (2 vials × 2.5 g); aprovado para sangramento grave ou urgência cirúrgica (REVERSE-AD trial)

Reversão dos DOACs anti-Xa (rivaroxabana, apixabana, edoxabana):

• Andexanet alfa (Ondexxya® — Portola/AstraZeneca): fator Xa recombinante cataliticamente inativo (sem capacidade pró-coagulante) → atua como "isca" para o inibidor de Xa → liga rivaroxabana/apixabana → libera o Xa endógeno → reversão da anticoagulação; IV bolus + infusão de 120 min; aprovado FDA/EMA; custo muito elevado
• CPP4 (Concentrado de Complexo Protrombínico): não específico para anti-Xa mas usado off-label em emergências onde andexanet não disponível; 25-50 UI/kg IV
• Carvão ativado: se ingestão recente (<2h) de doses supra-terapêuticas → carvão 50 g → reduz absorção

Comparação DOACs vs Warfarina — sumário: | | Warfarina | Rivaroxabana | Apixabana | Dabigatrana | Edoxabana | |---|---|---|---|---|---| | Alvo | VKOR (Vit K) | Fator Xa | Fator Xa | Trombina (IIa) | Fator Xa | | INR monit. | Sim | Não | Não | Não | Não | | Alimento | Consistência vit K | 15/20 mg c/ refeição | Não | Não | Não | | IRenal grave | Com ajuste | Contraindicado | >25 ClCr OK | Contraindicado | Contraindicado | | Reversor | CPP4, Vit K | Andexanet alfa | Andexanet alfa | Idarucizumabe | Andexanet alfa | | Sang. intracraniano | Maior | Menor | Menor | Menor | Menor | | Custo | Baixo (genérico) | Alto | Alto | Alto | Alto |

Fondaparinux (Arixtra® — GSK/Aspen):

• Pentassacarídeo sintético; potencializa AT-III especificamente contra Fator Xa APENAS (anti-Xa puro, sem ação sobre trombina/FIIa)
• 2.5 mg SC/dia (profilaxia) ou 7.5 mg SC/dia (tratamento TEV)
• NÃO causa HITT — não liga PF4 da mesma forma que heparina → ideal em pacientes com HITT para anticoagulação alternativa (com cautela — fondaparinux pode raramente cruzar em anticorpos anti-PF4 mas com muito menor frequência)
• Eliminação 100% renal → evitar em ClCr <30 mL/min; sem reversão disponível (sem antídoto)

Argatrobana e Bivalirudina — inibidores diretos de trombina parenterais:

• Argatrobana (Novastan®): IV; para HITT ou profilaxia de TEV em HITT; monitorar TTPA; metabolismo hepático
• Bivalirudina (Angiomax®): IV; em intervenção coronária percutânea (ICP) — curta meia-vida → offset rápido se sangramento

Perguntas frequentes sobre anticoagulantes