Cascata de coagulação — o fundamento da farmacologia anticoagulante
A coagulação sanguínea é um processo enzimático em cascata com amplificação exponencial: cada etapa ativa múltiplas moléculas da próxima → resposta rápida e potente a lesão vascular.
Cascata de coagulação — modelo clássico (ensino) vs modelo celular (atual):
Modelo clássico (didático):
- Via intrínseca (inicia in vitro por contato com superfície carregada negativamente): XII → XI → IX → VIII → Xa
- Via extrínseca (inicia in vivo por tecido lesado liberando Fator Tecidual/TF): VII + TF → VIIa/TF → Xa
- Via comum: Xa + Va (complexo protrombinase) + fosfolipídeos + Ca²⁺ → Protrombina (II) → Trombina (IIa) → Fibrinogênio → Fibrina → coágulo + ativação do fator XIII → fibrina estabilizada (cross-linked)
Modelo celular atual (mais fisiológico):
- Iniciação: célula que expressa TF (fibroblasto, macrófago exposto) + fator VII → complexo TF/VIIa → ativa pequena quantidade de fator Xa e IXa → pouca trombina formada
- Amplificação: a pouca trombina formada ativa plaquetas + fator VIII + fator V + fator XI na superfície plaquetária
- Propagação: fator VIIIa + IXa (tenase) e fator Va + Xa (protrombinase) nas plaquetas ativadas → geração em massa de trombina → coagulação completa
Fatores de coagulação dependentes de vitamina K: II (protrombina), VII, IX, X — VIA COAGULAÇÃO; Proteína C e Proteína S — VIA ANTICOAGULAÇÃO NATURAL. Vitamina K em sua forma ativa (reduced form — KH₂) é cofator da γ-carboxilação desses fatores (adiciona grupamentos carboxil a resíduos de ácido glutâmico → permite ligação com Ca²⁺ e fosfolipídeos). Varfarina inibe a vitamina K epóxido redutase (VKOR) → vitamina K não é reciclada → fatores II, VII, IX, X não são carboxilados → fatores ineficientes → anticoagulação
Mecanismo de anticoagulação por heparina: heparina é uma glicosaminoglicana (mucopolissacarídeo ácido sulfatado) produzida naturalmente por mastócitos; liga-se à antitrombina III (AT III) → mudança conformacional que aumenta 1000x a atividade inibitória da AT III sobre: Fator Xa E Fator IIa (trombina); heparina age como "cofator" — não inibe por si só, amplifica a AT III
Inibidores naturais da coagulação (anticoagulantes endógenos):
- Antitrombina III: inibe trombina, Xa, IXa, XIa — principal inibidor fisiológico; alvo da heparina
- Proteína C ativada + Proteína S: degradam Va e VIIIa (fatores de amplificação) — dependentes de vitamina K; trombina se liga a trombomodulina → ativa proteína C — mecanismo de autorregulação
- TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): inibe complexo TF/VIIa + Xa
Por que anticoagulantes não dissolvem coágulos já formados? Anticoagulantes PREVINEM EXTENSÃO do coágulo e formação de novos coágulos — não dissolvem fibrina já polimerizada (isso é função dos fibrinolíticos/trombolíticos: alteplase/tenecteplase que ativam plasminogênio → plasmina → dissolve fibrina)
Heparina não fracionada, HBPM e fondaparinux — anticoagulantes parenterais
Heparina não fracionada (HNF / UFH):
- Mistura heterogênea de cadeias glicosaminoglicanas (5.000-30.000 Da; média ~15.000 Da) extraída de mucosa intestinal suína ou pulmão bovino
- Mecanismo: liga AT III (requer cadeias ≥18 unidades de açúcar) → AT III inibe Xa e IIa (trombina) em proporção 1:1
- Via de administração: IV (bolo + infusão contínua) ou SC (profilaxia — 5.000 UI SC 2-3x/dia)
- Monitoramento: TTPa (tempo de tromboplastina parcialmente ativada) = tempo para coagular via intrínseca; alvo terapêutico TTPa = 1.5-2.5x o controle (laboratório-dependente); pode também usar atividade anti-Xa heparina (alvo 0.3-0.7 U/mL para infusão terapêutica)
- Indicações: TEP/TVP agudo (enquanto aguarda efeito de anticoagulante oral); SCA (heparina + fibrinolítico ou angioplastia primária); CEC (cirurgia cardíaca — reversível com protamina); filtros de hemodiálise; TEP maciço (quando anticoagulação máxima e controle fino necessário)
- Antídoto: Sulfato de Protamina — proteína básica que neutraliza heparina (ácida) por interação eletrostática; 1 mg protamina neutraliza ~100 UI de heparina; limitações: a protamina causa reações adversas (flush, hipotensão, bradicardia, reação anafilactoide) — infusão lenta IV; neutraliza apenas parcialmente HBPM e NÃO neutraliza fondaparinux
- Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH): efeito adverso imune grave e paradoxal; anticorpos IgG formados contra complexo heparina-PF4 (fator plaquetário 4); esses anticorpos ativam plaquetas → trombocitopenia + hipercoagulabilidade (trombose venosa e arterial graves); TIH tipo I: não imune, benigna (plaquetas caem levemente, se recuperam); TIH tipo II: imune, grave — início 5-10 dias após início de heparina; suspeita: queda de plaquetas >50% + trombose nova = TIH até prova em contrário; diagnóstico: score 4T + teste ELISA de anticorpos anti-heparina/PF4; tratamento: SUSPENDER IMEDIATAMENTE TODA HEPARINA (incluindo flushes de cateter) + anticoagulante NÃO heparinoide: argatrobana, bivalirudina, fondaparinux
Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM): Enoxaparina (Clexane® — Sanofi), Dalteparina (Fragmin® — Pfizer), Fondaparinux (Arixtra® — Aspen):
- HBPM = fragmentos menores de heparina (2.000-8.000 Da); obtidas por despolimerização química ou enzimática da HNF
- Mecanismo: proporção maior de cadeias curtas → inibem fator Xa mais que trombina (IIa) → relação Xa:IIa = 3:1 (enoxaparina) vs 1:1 (HNF)
- Vantagens sobre HNF: biodisponibilidade SC muito maior (85-90% vs 30% da HNF); farmacocinética mais previsível → doses fixas por peso (sem ajuste por TTPa em geral); meia-vida mais longa (4-6h vs 1-2h) → 1-2 injeções SC/dia
- Enoxaparina (Clexane®): TVP/TEP = 1 mg/kg SC a cada 12h ou 1.5 mg/kg SC 1x/dia; profilaxia cirúrgica = 40 mg SC 1x/dia; SCA sem supra-ST = 1 mg/kg SC a cada 12h + AAS
- Monitoramento com anti-Xa: geralmente não necessário (exceto: gravidez, obesidade extrema, insuficiência renal moderada, criança); alvo anti-Xa para terapêutico 0.6-1.0 U/mL (12h pós-dose), profilaxia 0.2-0.4 U/mL
- Insuficiência renal grave: HBPM acumula (excreção renal) → TFG < 30: considerar HNF (excreção hepática) ou reduzir dose de enoxaparina para 1 mg/kg 1x/dia; TFG < 15: HNF preferível; alternativa: monitorar anti-Xa
- TIH com HBPM: risco menor mas existe (10-15x menor que HNF); se TIH em uso de HNF → NÃO trocar para HBPM (anticorpos cruzam reação)
- Fondaparinux (Arixtra®): pentassacarídeo sintético (apenas a sequência mínima necessária para ligar AT III); inibe exclusivamente fator Xa (sem ação em trombina IIa); sem TIH (fragmento tão pequeno que não ativa PF4 anticorpos); via SC 1x/dia; NÃO tem antídoto (protamina não neutraliza)
Varfarina e NOACs/DOACs — anticoagulantes orais e seus reversores
Varfarina (Coumadin® — Bristol-Myers Squibb; genérico):
- Cumarina; inibe vitamina K epóxido redutase (VKOR) → vitamina K não é reciclada de sua forma epóxido oxidada para forma ativa reduzida (KH₂) → sem KH₂, fatores II, VII, IX, X não são γ-carboxilados → fatores incapazes de ligar Ca²⁺ e fosfolipídeos → inativados → anticoagulação
- Início de ação lento: a anticoagulação só se instala após meia-vida dos fatores existentes (fator VII t½ ~6h; fatores IX, X ~24-48h; fator II/protrombina ~60h) → efeito pleno do anticoagulante em 5-7 dias → usar HNF/HBPM como ponte nos primeiros dias
- INR (International Normalized Ratio): standardiza o tempo de protrombina entre laboratórios usando ISI (International Sensitivity Index); alvo INR terapêutico: 2.0-3.0 (TVP/TEP, FA não-valvular, válvula biológica); 2.5-3.5 (válvula mecânica mitral, dupla, ou de alto risco); INR < 1.5 = subterapeûtico; INR > 3.5-4 = risco de sangramento
- Interações medicamentosas e alimentares extensas (principal limitação da varfarina):
- CYP2C9 metaboliza varfarina (S-varfarina, forma mais potente); inibidores de CYP2C9 (fluconazol, amiodarona, metronidazol, trimetoprim, cipro) → INR sobe - Indutores de CYP2C9 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, erva de São João) → INR desce - Alimentos com vitamina K (verduras verdes escuras — espinafre, brócolis, couve): ingestão inconsistente causa flutuação do INR; orientação: MANTER consumo consistente de vitamina K (não proibir); se paciente come espinafre 5x/semana habitualmente → dose de varfarina calibrada para isso - Antibióticos de amplo espectro: matam flora intestinal produtora de vitamina K2 → INR sobe - Álcool: uso crônico = induz CYP2C9 (INR desce); uso agudo = inibe CYP2C9 (INR sobe) + interação farmacodinâmica (sangramento)
- Polimorfismos genéticos: CYP2C9 (metabolismo da varfarina) e VKORC1 (alvo da varfarina) têm variantes que explicam 30-40% da variabilidade na dose necessária; testes farmacogenômicos disponíveis mas não obrigatórios na prática
- Reversão da anticoagulação por varfarina:
- INR elevado assintomático (3.5-5): reduzir/suspender dose; reavaliar em 1-2 dias - INR > 5 sem sangramento: vitamina K1 oral 1-2 mg → reduz INR em 24-48h - Sangramento grave ou cirurgia de emergência: Concentrado de Complexo Protrombínico (CCP = PCC) 4 fatores (Octaplex®, Beriplex®) 25-50 UI/kg IV + Vitamina K1 5-10 mg IV lento → reverte em 30-60 minutos; plasma fresco congelado (PFC) 10-15 mL/kg é alternativa mas leva horas e tem sobrecarga de volume
NOACs/DOACs (Anticoagulantes Orais Diretos / Não-Vitamina K): A revolução farmacológica da cardiologia dos últimos 15 anos — inibidores diretos de fatores específicos da cascata, sem monitoramento de rotina.
Rivaroxabana (Xarelto® — Bayer/Janssen): inibidor direto de fator Xa (dose-dependente sem AT III); oral 1x/dia (para FA: 20 mg/dia com jantar; TVP/TEP: 15 mg 2x/dia por 3 semanas → 20 mg/dia); substrato de CYP3A4 e glicoproteína-P → interações com indutores/inibidores fortes desses sistemas; 33% excreção renal → dose reduzida (15 mg) em TFG 15-49 mL/min; EINSTEIN-DVT/PE (não-inferior a enoxaparina/varfarina em TVP/TEP), ROCKET-AF (não-inferior a varfarina em FA); Antídoto: Andexanet alfa (Ondexxya®) — fator Xa recombinante modificado (decoy receptor) que sequestra rivaroxabana e apixabana
Apixabana (Eliquis® — Pfizer/BMS): inibidor direto Xa; oral 2x/dia (FA: 5 mg 2x/dia; TV/TEP: 10 mg 2x/dia por 7 dias → 5 mg 2x/dia); apenas 27% excreção renal (melhor em disfunção renal); ARISTOTLE (FA — superior à varfarina em AVC, mortalidade e sangramento maior — o estudo mais favorável dos NOACs); AMPLIFY (TVP/TEP — não-inferior com menos sangramento); antídoto: andexanet alfa
Dabigatrana (Pradaxa® — Boehringer Ingelheim): inibidor direto de trombina (IIa); pró-fármaco (dabigatrana etexilato → dabigatrana ativa após absorção); oral 2x/dia (FA: 150 mg 2x/dia; 110 mg em ≥80 anos/risco sangramento); 80% excreção renal — mais sensível à função renal → contraindicado em TFG < 30; RE-LY trial (FA — dabigatrana 150 mg superior à varfarina em AVC isquêmico sem diferença de sangramento maior; 110 mg similar eficácia com menos sangramento); Antídoto: Idarucizumabe (Praxbind® — Boehringer) — fragmento de anticorpo monoclonal (Fab) com afinidade 350x maior que trombina pela dabigatrana → reversão imediata e completa (REVERSE-AD trial); não neutraliza inibidores de Xa
Comparação NOACs vs Varfarina:
- Vantagens NOACs: sem monitoramento de rotina (INR); menos interações medicamentosas e alimentares; início rápido de ação (2-4h); dose fixa; menor risco de sangramento intracraniano (em todos os grandes trials)
- Limitações NOACs: custo mais alto; contraindicados em válvulas mecânicas cardíacas (re-trial de dabigatrana em prótese mecânica — RE-ALIGN trial interrompido por excesso de AVC e sangramento = NOACs PROIBIDOS em válvulas mecânicas — somente varfarina); menor evidência em extremos de peso (>120 kg ou IMC >40 — dose padrão pode ser subterapeûtica — usar apixabana com monitoramento de anti-Xa); 2-3x mais caros que varfarina
- Indicações onde varfarina ainda é preferida: prótese valvular mecânica; estenose mitral reumática grave (FA com valvopatia reumática — NOACs não aprovados); insuficiência renal grave (TFG < 15)
- Andexanet alfa (Ondexxya® — Alexion/AstraZeneca): reverte rivaroxabana e apixabana; aprovado FDA em 2018 (ANNEXA-4 trial); dose bolus IV + infusão contínua; muito caro (~30.000 USD/dose EUA)
- Idarucizumabe (Praxbind® — Boehringer): reverte dabigatrana; 5 g IV (2 frascos de 2.5 g) — REVERSE-AD: reversão completa em 88% em 4h
- Ciraparantag (universal antidote em desenvolvimento): tem potencial de reverter NOACs e heparina — ainda em fase III