Parede celular bacteriana e PBPs
Parede celular bacteriana — estrutura essencial ausente em células eucarióticas → alvo privilegiado de antibióticos:
Estrutura da parede celular de bactérias Gram-positivas:
- Camada espessa de peptideoglicano (PG) com múltiplas camadas: polissacarídeo de alternado NAG (N-acetilglucosamina) e NAM (N-acetilmurâmico) ligados por ponte de peptídeos
- Síntese do peptideoglicano:
1. Citoplasma: UDP-NAM-pentapeptídeo (monômero com L-Ala, D-Glu, L-Lys/DAP, D-Ala-D-Ala) 2. Membrana: Undecaprenil-P (lipídeo II) transporta o monômero pelo interior da membrana 3. Exterior: transglicosilases polimerizam cadeias (ligação β-1,4 NAG-NAM) 4. Transpeptidases (PBPs): cross-linking entre cadeias → remove D-Ala terminal e forma ligação peptídica entre duas cadeias → conferem rigidez estrutural
Gram-negativas: camada de PG fina + membrana externa (LPS/lipopolissacarídeo) → beta-lactâmicos precisam atravessar OMPs (porinas) para chegar ao PG
PBPs (Penicillin-Binding Proteins):
- Enzimas de membrana com serina ativa que realizam reações de transpeptidação e carboxipeptidação
- Beta-lactâmicos mimetizam o dipeptídeo D-Ala-D-Ala → liga covalentemente ao sítio ativo da serina das PBPs → inibição irreversível → acúmulo de precursores de PG → ativação de autolisinas → lise bacteriana (bactericida)
- Diferentes bactérias têm diferentes PBPs com diferentes afinidades para beta-lactâmicos → explica o espectro diferencial
Classes de beta-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenens
Estrutura química: todos têm o anel beta-lactâmico (4 membros, N e C=O) fusionado a outro anel → variações no anel lateral determinam espectro e farmacologia:
Penicilinas:
- Benzilpenicilina (Penicilina G): IV; Streptococcus, Treponema pallidum (sífilis — única opção), algumas anaeróbias Gram-positivas
- Aminopenicilinas (espectro ampliado para Gram-negativas):
- Ampicilina (IV/oral): E. coli sensível, H. influenzae, Listeria, enterococos - Amoxicilina (oral): mais absorvida; amigdalite/faringite (Streptococcus pyogenes), otite média - Amoxicilina/Clavulanato (Augmentin®): cobertura adicional para anaeróbias, MSSA, H. influenzae produtora de beta-lactamase; dentaria, sinusite complicada
- Penicilinas anti-Pseudomonas (piperacilina, ticarcilina): IV; Pseudomonas aeruginosa + Gram-negativas
- Piperacilina/Tazobactam (Tazocin®): padrão para infecções gram-negativas de moderada-grave (febre neutropênica, pneumonia hospitalar, intra-abdominal complicada)
Cefalosporinas (gerações):
- 1ª geração (cefalexina, cefazolina): Gram-positivos (MSSA, Streptococcus) + Gram-negativos comunitários (E. coli, Klebsiella, Proteus); cefazolina IV = profilaxia cirúrgica padrão
- 2ª geração (cefuroxima, cefaclor): mais cobertura de Gram-negativos; cefuroxima para Lyme
- 3ª geração (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima):
- Ceftriaxona IV: meningite bacteriana (melhor penetração no LCR), pneumonia comunitária grave, gonorreia, febre tifoide, Lyme sistêmica; comodidade (dose única diária, 1-2 g/dia) - Ceftazidima: ativa contra Pseudomonas; ceftazidima/avibactam (Avycaz®) → cobre KPC, OXA-48, NDM parcialmente
- 4ª geração (cefepima): Gram-negativas (Pseudomonas) + Gram-positivos; febre neutropênica
- 5ª geração / anti-MRSA (ceftarolina, ceftobiprol): ativam contra MRSA (ligam PBP2a) + Gram-negativos; pneumonia grave
Carbapenens (maior espectro entre beta-lactâmicos):
- Imipenem/Cilastatina (Tienam®): imipenem é estável a hidrólise + cilastatina inibe DHPase-1 renal (previne metabolismo); amplo espectro, cobre ESBL, Pseudomonas; terapia empírica grave
- Meropenem (Meronem®): mais estável que imipenem; menor risco de convulsão; igual espectro; padrão em meningite/SNC por Gram-negativos
- Ertapenem (Invanz®): não cobre Pseudomonas/Acinetobacter; dose única diária; useful para gram-negativos de comunidade (ESBL-E)
- Doripenem: similar ao meropenem
Monobactams:
- Aztreonam: apenas Gram-negativos (incluindo Pseudomonas); seguro em alergia a penicilinas (anel diferente); aztreonam/avibactam (Avycaz II) → cobre ESBL, KPC, NDM, Pseudomonas
Resistência a beta-lactâmicos: MRSA, ESBL, KPC e NDM
Mecanismos de resistência a beta-lactâmicos:
1. Beta-lactamases (hidrolisam o anel beta-lactâmico):
- Enzimas que abrem o anel beta-lactâmico → inativação do antibiótico
- Classificação molecular (Ambler): Classes A, B, C, D
ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamases) — Classe A de Ambler:
- Produzidas principalmente por Klebsiella pneumoniae e E. coli → hidrolisam penicilinas E cefalosporinas de 3ª geração (ceftriaxona, ceftazidima); não hidrolisam carbapenens
- Genes transmitidos por plasmídeos → disseminação clonal e horizontal rápida
- Tratamento: carbapenens (meropenem, imipenem, ertapenem)
- Inibidores de beta-lactamase clássicos (clavulanato, tazobactam, sulbactam) inibem ESBLs mas não suficientemente em inoculos altos
Carbapenemases — enzimas que degradam carbapenens (a "última linha"):
- KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase) — Classe A: endêmica nos EUA, Israel, Itália, América do Sul; inibe ceftazidima, meropenem, imipenem; alvo de ceftazidima/avibactam (avibactam inibe KPC)
- NDM (New Delhi Metallo-beta-lactamase) — Classe B (metalo-beta-lactamase, necessita de Zn²⁺): endêmica na Índia/Subcontinente; inibe TODOS os beta-lactâmicos exceto aztreonam; avibactam NÃO inibe NDM; aztreonam/avibactam (Avycaz+aztreonam) ou cefiderocol podem cobrir
- OXA-48 — Classe D: Enterobacterales e A. baumannii; ceftazidima/avibactam cobre parcialmente; meropenem/vaborbactam (Vabomere) cobre OXA-48
- VIM, IMP (Metalo-BL): prevalentes em Pseudomonas, Enterobacterales; cefiderocol tem atividade
2. PBP2a (MRSA) — alteração do alvo:
- MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus): gene mecA (transportado por SCCmec) → codifica PBP2a com afinidade reduzida para TODOS os beta-lactâmicos (incluindo carbapenens) → resistência intrínseca de classe
- Tratamento de MRSA: vancomicina (glicopeptídeo), daptomicina, linezolida, ceftarolina (única beta-lactamina ativa), tigeciclina (gram-positivos)
- CA-MRSA (comunidade): PVL-positivo, mais virulento → infecções de pele e tecidos moles, pneumonia necrosante; TMP-SMX, clindamicina podem funcionar em CA-MRSA
3. Bombas de efluxo e porinas reduzidas (Pseudomonas, Acinetobacter):
- Reduzem concentração intracelular de beta-lactâmicos → resistência multidroga
Inibidores de beta-lactamase de nova geração (IBL):
- Clavulanato: inibe ESBLs Classe A; pares: amoxicilina/clavulanato, ticarcilina/clavulanato
- Tazobactam: mais potente que clavulanato; piperacilina/tazobactam
- Avibactam (diazabiciclooctano, não-beta-lactâmico): inibe Classe A (ESBL, KPC), C e OXA-48; não inibe metalo-BL (NDM, VIM, IMP)
- Vaborbactam: inibe KPC (Vabomere® = meropenem/vaborbactam)
- Relebactam: inibe KPC e AmpC (imipenem/relebactam = Recarbrio®)
- Cefiderocol (Fetroja®): sideróforo-cefalosporina — entra na bactéria via transportadores de ferro → resiste a metalo-BL (NDM) → ativo contra organismos multidroga-resistentes
Outras classes de antibióticos: macrolídeos, fluoroquinolonas, glicopeptídeos
Aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina):
- Inibem subunidade 30S do ribossomo bacteriano → tradução errônea de proteínas → inserção de proteínas aberrantes na membrana → mais entrada de aminoglicosídeo → letal; bactericidas
- Gram-negativos (Pseudomonas, Klebsiella, E. coli) + sinergismo com beta-lactâmicos para enterococos e estreptococos
- Toxicidade: nefrotóxicos (monitorar creatinina) + ototóxicos (auditivo e vestibular — irreversível); TDM (monitorar picos e vales) → cursos curtos ou dose única diária (paradoxalmente menos toxicidade com dose alta única — efeito pós-antibiótico)
Macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina):
- Inibem subunidade 50S → bloqueiam translocação do peptídeo → bacteriostático
- Espectro: Streptococcus, Staphylococcus sensível, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella (atípicos)
- Azitromicina: meia-vida muito longa (~68h) → dose única de 1g para clamídia genital; 3-5 dias para infecções respiratórias; antibiótico de 1ª linha do curso curto; resistência crescente em Streptococcus (macrolide-resistente pneumoniae)
- Interações via CYP3A4 (claritromicina fortíssimo inibidor); prolongamento de QTc
Fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino):
- Inibem DNA girase (topoisomerase II — Gram-negativas) e topoisomerase IV (Gram-positivas) → bloqueiam relaxamento do DNA superenrolado → DSB → bactericidas
- Ciprofloxacino: melhor Gram-negativos, inclusive Pseudomonas; IVU complicada, traveler's diarrhea
- Levofloxacino/Moxifloxacino: "quinolonas respiratórias" — cobertura adicional de Streptococcus pneumoniae → pneumonia comunitária grave
- Efeitos adversos: tendinopatia (especialmente tendão de Aquiles, risco aumentado com corticosteroides — Black Box FDA), prolongamento de QTc, fotossensibilidade, glicose (hipo/hiperglicemia com gliburida), cartilagem em crianças (evitar em <18 anos exceto indicações específicas), disrupção de microbioma e C. difficile
- Fluoroquinolonas reserve: resistência crescente por sobreprescrição
Vancomicina (glicopeptídeo):
- Liga-se ao terminal D-Ala-D-Ala do peptideoglicano → bloqueia transglicosilase e transpeptidase mecanicamente (não via serina ativa) → sem cross-resistance com beta-lactâmicos
- Ativa para MRSA, Enterococcus, Streptococcus, anaeróbias Gram-positivas
- IV para infecções sistêmicas; oral para C. difficile (mas não absorvida, ação local no cólon)
- TDM obrigatório: alvos de AUC/MIC para MRSA; nefrotóxica (sinergismo com aminoglicosídeos)
- VRE (Vancomycin-Resistant Enterococcus): genes vanA/vanB → sintetizam terminais D-Ala-D-Lac → vancomicina não liga; tratamento: linezolida, daptomicina
- Linezolida (Zyvox®): inibidor da subunidade 50S (único que liga proteína 23S específica — classe das oxazolidinonas) → bacteriostático para Gram-positivos; excelente penetração em pulmão (pneumonia por MRSA), SNC; MAOI-like (evitar com serotonérgicos); trombocitopenia em uso prolongado
- Daptomicina (Cubicin®): peptídeo lipídico cíclico — insere na membrana bacteriana dependente de Ca²⁺ → depolarização → morte; ativa para VRE, MRSA, Gram-positivos; não usar em pneumonia (inativada por surfactante pulmonar); dose: 6-8-10 mg/kg/dia IV; CPK aumentada (miopatia)
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