Síntese da parede celular bacteriana e mecanismo dos beta-lactâmicos
Parede Celular Bacteriana — o alvo único dos beta-lactâmicos:
- Peptidoglicano (murreína): polímero de N-acetilglicosamina (NAG) e ácido N-acetilmurâmico (NAM) interligados por cadeias peptídicas
- Ligação cruzada (transpeptidação): pentapeptídeo terminal D-Ala–D-Ala + cadeia vizinha → DD-transpeptidase (=PBP) cliva D-Ala terminal + forma ligação cruzada → peptidoglicano rígido e resistente
- Gram-positivos: parede grossa de peptidoglicano (20-80 nm) → beta-lactâmicos fáceis de acessar PBPs
- Gram-negativos: membrana externa (LPS) + espaço periplásmico + parede fina de peptidoglicano (2-7 nm) → beta-lactâmico precisa cruzar porinas (OmpF, OmpC) para atingir PBPs
PBPs (Penicillin-Binding Proteins) — as enzimas-alvo:
- Serina β-lactamases e transpeptidases (PBPs) têm mecanismo similar: serina ativa no sítio catalítico
- Mecanismo: anel beta-lactâmico mimética D-Ala–D-Ala → liga PBP → acila a serina → complexo covalente estável → PBP inativada → sem transpeptidação → parede fraca → lise osmótica bacteriana
- Diferentes PBPs têm diferentes funções; PBP1: elongação celular; PBP2: forma de célula; PBP3: septal synthesis (divisão celular)
- MRSA: PBP2a (mecA gene) tem baixa afinidade a beta-lactâmicos → não é inibida → MRSA resiste a quase todos beta-lactâmicos exceto ceftarolina e ceftobiprole
Bactericida dependente de tempo (time-dependent killing):
- Beta-lactâmicos: efeito bactericida quando concentração plasmática > MIC; duração importa mais que pico
- %T>MIC: percentual do intervalo de dose que [droga] > MIC; meta: >40-70% T>MIC para beta-lactâmicos; meta atingida por dose fracionada ou infusão estendida/contínua
- Não têm efeito pós-antibiótico significativo em gram-negativos → dose frequente é importante
Estrutura do anel beta-lactâmico:
- Anel β-lactâmico de 4 membros (azeto-2-ona) = estrutura farmacofórica essencial
- Fusão com outros anéis define a classe:
- Penicilinas: β-lactâmico + anel tiazolidínico (5 membros, enxofre) - Cefalosporinas: β-lactâmico + anel dihidrotiazínico (6 membros, enxofre) - Carbapenemas: β-lactâmico + anel pirrolínico (5 membros, carbono em vez de enxofre) - Monobactâmicos (aztreonam): β-lactâmico isolado (sem anel fusionado)
Penicilinas e cefalosporinas: gerações, espectros e indicações
Penicilinas — os primeiros antibióticos (Fleming 1928; Florey e Chain: produção 1940-41):
Penicilina G (benzilpenicilina) e penicilina V:
- Espectro: estreptococos (S. pyogenes, S. pneumoniae sensíveis), sífilis (T. pallidum), listeria, actinomicose, clostridium; pouco gram-negativo
- Penicilina G IV/IM; V = oral, menos potente
- Sífilis: penicilina G benzatina IM = única indicação universalmente recomendada; a neurossífilis requer penicilina G IV
Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina — adicionam algum espectro gram-negativo (Haemophilus, E. coli sensível):
- Amoxicilina oral 250-875 mg 8/12h → otite, sinusite, faringite por estreptococo, ITU simples
- Ampicilina IV → enterococo (com gentamicina), listéria, gram-negativos sensíveis
- Muito hidrolisadas por β-lactamases → combinar com inibidor (amoxicilina + clavulanato = Augmentin®)
Penicilinas penicilinase-resistentes (oxacilina, nafcilina, dicloxacilina):
- Resistem à penicilinase estafilocócica; S. aureus sensível (MSSA) → oxacilina IV ainda é droga de escolha
- NÃO para MRSA (PBP2a não ligada)
Penicilinas de amplo espectro anti-Pseudomonas (piperacilina, ticarcilina):
- Sempre combinadas com inibidores de β-lactamase: piperacilina + tazobactam (Tazocin® / Zosyn®) — amplo espectro: Pseudomonas, enterobactérias, anaeróbios, cocos gram-positivos (exceto MRSA); padrão em neutropenia febril, infecções abdominais, pneumonia hospitalar
Cefalosporinas — classificadas por geração:
1ª geração (cefalexina, cefalotina, cefazolina):
- Gram-positivos (MSSA!), gramnegativos básicos (E. coli, Klebsiella, Proteus sensíveis); sem pseudomonas nem MRSA
- Cefazolina IV: profilaxia cirúrgica padrão → 1-2 g 30-60 min antes da incisão
- Cefalexina oral: celulite, impetigo, ITU simples em gestante
2ª geração (cefuroxima, cefoxitina, cefaclor):
- Melhor gram-negativo + algum anaeróbio (cefoxitina = cefamicina: gram-negativo + anaeróbios como Bacteroides fragilis)
- Cefuroxima: pneumonia comunitária, ITU, sinusite
3ª geração (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, cefdinir):
- Excelente gram-negativo; ceftazidima + cefoperazona têm atividade anti-Pseudomonas; ceftriaxona não tem
- Ceftriaxona IV/IM (Rocefin®): muito versátil; meningite (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae), endocardite, gonorreia, pneumonia grave comunitária (com azitromicina), infecções abdominais; dose única diária (meia-vida 8h); não eliminar pelo rim (biliar + renal) → usar com cautela em DRC, atenção em neonatos (compete com bilirrubina)
- Cefdinir, cefixima: 3ª geração oral; ITU, sinusite, otite, gonorreia oral (cefixima 400 mg dose única para cervicite não-complicada)
4ª geração (cefepima):
- Espectro ampliado: P. aeruginosa + excelente gram-negativo + algum gram-positivo; pouca atividade contra MRSA; estável a algumas AmpC β-lactamases
- IV/IM; usado em hospitalar, neutropenia febril, meningite nosocomial
5ª geração (ceftarolina, ceftobiprole):
- Cobertura de MRSA (ligam PBP2a!); ceftarolina (Teflaro® — Allergan): pneumonia comunitária grave, infecção de pele e partes moles (SSTI) incluindo MRSA
- NÃO cobrem Pseudomonas
Carbapenemas, monobactâmicos, resistência e inibidores de β-lactamase
Carbapenemas — os de maior espectro (o "último recurso" para gram-negativo multirresistente):
Imipenem-cilastatina (Tienam®):
- Imipenem: carbapenema de amplo espectro; cilastina: inibidor de DHP-1 renal (que degrada imipenem no rim) → necessária para atividade IV
- Espectro: praticamente todos gram-positivos (exceto MRSA, Enterococcus faecium), gram-negativos (incluindo Pseudomonas), anaeróbios; NÃO cobre MRSA, Stenotrophomonas, Chryseobacterium
- Efeito adverso: convulsões (threshold baixo de convulsão; cuidado em pacientes com epilepsia ou DRC)
Meropenem (Meronem®):
- Mais estável renalmente (não precisa de cilastina); menos epileptogênico; mais ativo contra gram-negativos (especialmente Pseudomonas e Klebsiella) do que imipenem
- IV q8h ou infusão estendida (3h de infusão para T>MIC > 40% mesmo em organismos com MIC maior); padrão em meningite nosocomial, febre neutropênica, infecções graves por gram-negativo multirresistente
Ertapenem (Invanz®):
- Dose única diária (24h); SEM atividade contra Pseudomonas e Acinetobacter → útil em infecções comunitárias graves (Klebsiella ESBL, E. coli ESBL) sem risco de Pseudomonas; ambulatorial SC ou domiciliar
Doripenem: similar ao meropenem; aprovado mas menos usado
Monobactâmicos:
- Aztreonam: único beta-lactâmico sem anel fusionado; SOMENTE gram-negativo aeróbio (P. aeruginosa incluída); zero atividade gram-positivo/anaeróbio; útil em alergia grave a penicilina/cefalosporina em que gram-negativo é o alvo (reatividade cruzada com outras penicilinas = mínima ou zero); combinado com metronidazol para cobertura anaeróbia
- Avibactam + aztreonam (Aztreonam-avibactam): cobertura de MBL (metalo-β-lactamases) + KPC + OXA; para NDM e outras carbapenemases
Resistência aos Beta-Lactâmicos — mecanismos principais:
1. β-Lactamases — enzimas que hidrolisam o anel β-lactâmico:
- Classes Ambler:
- Classe A: serina β-lactamases (KPC — Klebsiella pneumoniae carbapenemase; TEM, SHV, CTX-M = ESBLs) - Classe B: MBL (Metalo-β-lactamases) — NDM-1, VIM, IMP; usam Zn²⁺ como cofator; inativas pelo avibactam/relebactam mas ativas pelo aztreonam-avibactam - Classe C: AmpC (induzível ou plasmidial) — cefalosporinas 1-3ª geração hidrolisadas; carbapenemas resistem - Classe D: OXA β-lactamases (OXA-48, OXA-23 em Acinetobacter) — hidrólise de carbapenemas
- ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase): hidrolisa penicilinas + cefalosporinas 1-3ª geração; resistente a ceftriaxona mas sensível a carbapenemas; tratar com ertapenem/meropenem; CTX-M mais prevalente no Brasil
- KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase): hidrolisa carbapenemas; endêmica no Brasil (KPC-2) → uma das resistências mais graves; tratar com ceftazidima-avibactam, aztreonam-avibactam ou colistina combinada
2. Alteração de PBPs:
- MRSA (mecA/mecC → PBP2a): PBP2a de baixa afinidade; resistente a todos beta-lactâmicos exceto ceftarolina/ceftobiprole
- S. pneumoniae resistente: mutações em PBP1a, 2b, 2x → resistência a penicilina; tratar com ceftriaxona alta dose (para não-meningite) ou vancomicina (para meningite resistente)
3. Redução de permeabilidade de membrana externa (gram-negativos):
- Perda de porinas (OmpF, OmpC) → menos entrada do antibiótico → resistência
4. Bombas de efluxo:
- MexAB-OprM (Pseudomonas), AcrAB-TolC (Enterobactérias) → bombeiam beta-lactâmicos para fora da bactéria
Inibidores de β-Lactamase (BLI) — combinados com beta-lactâmicos:
- Ácido clavulânico: inibidor de β-lactamase de classe A (TEM, SHV, ESBL); amoxicilina + clavulanato (Augmentin®), ticarcilina + clavulanato
- Sulbactam: ampicilina + sulbactam (Unasyn®); também ativo per se contra Acinetobacter (não por inibição de β-lactamase, mas por ligação a PBP2)
- Tazobactam: piperacilina + tazobactam (Tazocin® / Zosyn®) → beta-lactamase classe A + AmpC parcialmente
- Avibactam (sem atividade antibacteriana per se): nova geração de BLI; ceftazidima + avibactam (Avycaz®) cobre KPC, AmpC, OXA-48; NÃO cobre MBL (NDM) → daí aztreonam + avibactam para MBL
- Relebactam: imipenem-cilastatina + relebactam (Recarbrio®) → KPC + AmpC cobertos
- Vaborbactam: meropenem + vaborbactam (Vabomere®) → KPC coberto