Amitriptilina, nortriptilina, imipramina (tricíclicos) e fenelzina, tranilcipromina, moclobemida (IMAO) — antidepressivos clássicos

Antidepressivos tricíclicos (ATCs) — mecanismo, perfil de receptores e farmacocinética

Antidepressivos tricíclicos (ATCs) — denominados pela estrutura de 3 anéis (dois benzênicos + um central de 7 membros); foram os antidepressivos dominantes da psiquiatria de 1960-1990, antes dos ISRSs. Ainda em uso por sua eficácia comprovada e custo-efetividade.

Mecanismo de ação:

1. Inibição de recaptação de monoaminas (SERT + NET): bloqueio do transportador de serotonina (SERT) e norepinefrina (NET) → mais 5-HT e NE na fenda sináptica → hipótese monoaminérgica da depressão; esse é o mecanismo antidepressivo central
2. Bloqueio colinérgico muscarínico (M1, M2, M3): causa os efeitos anticolinérgicos — boca seca, constipação, retenção urinária, midríase, taquicardia, confusão (mais problemático em idosos)
3. Bloqueio de receptores histaminérgicos H1: sedação intensa + ganho de peso; por isso alguns ATCs são muito sedativos (amitriptilina = altamente antihistamínico)
4. Bloqueio de receptores alfa-1 adrenérgicos: hipotensão ortostática, tontura
5. Bloqueio de canais de Na+ e K+ (em superdose): cardiotoxicidade — alargamento de QRS, QT longo, arritmias ventriculares letais; a principal causa de morte em overdose de ATCs

Perfil dos principais ATCs:

• Aminas terciárias (maior bloqueio de SERT e mais efeitos anticolinérgicos/H1):

- Amitriptilina (Tryptanol® / Laroxyl®): inibe SERT >> NET; altamente sedativo (H1); anticholinérgico moderado; 1ª escolha para dor neuropática e migrânea profilática; para depressão em doses maiores; dose 10-75 mg/dia (dor) → 75-300 mg/dia (depressão) - Imipramina (Tofranil® — Novartis): histórico — primeiro ATC estudado por Kuhn (1957); inibe SERT + NET; menos sedativo que amitriptilina; ainda usado para enurese noturna em crianças (dose única noturna), depressão, pânico; dose 25-250 mg/dia - Clomipramina (Anafranil® — Novartis): maior seletividade para SERT entre os ATCs; 1ª linha para TOC (o único ATC com evidência robusta em TOC); também para pânico, depressão; dose 25-250 mg/dia

• Aminas secundárias (metabólitos das terciárias; mais ação em NET; menos efeitos colaterais):

- Nortriptilina (Pamelor® — Novartis; genérico): metabólito ativo da amitriptilina; NET > SERT; melhor tolerado que amitriptilina (menos sedação, menos efeito anticolinérgico); útil em idosos (o ATC mais usado em idosos quando necessário); dor neuropática; dose 10-150 mg/dia - Desipramina: metabólito da imipramina; NET agonismo forte; menos usado no Brasil - Protriptilina: mais estimulante, menos sedativo; menos utilizado

Farmacocinética dos ATCs:

• Alta lipossolubilidade → Vd muito grande (10-20 L/kg) → dificulta diálise em overdose
• Metabolismo hepático extenso via CYP2D6 e CYP3A4 → metabolizadores lentos (CYP2D6 PM) têm exposição muito maior → toxicidade
• Meia-vida longa: 20-50h (nortriptilina ~36h; amitriptilina ~24h incluindo metabolização) → dose única noturna possível
• Nível sérico terapêutico monitorável (TDM — therapeutic drug monitoring): especialmente para nortriptilina (janela terapêutica 50-150 ng/mL bem definida) e imipramina + desipramina

Efeitos adversos — os 5 grandes:

1. Anticolinérgicos (boca seca, constipação, retenção urinária, visão turva, glaucoma) — piores com amitriptilina e clomipramina
2. Sedação e ganho de peso (H1) — piores com amitriptilina
3. Hipotensão ortostática (α1-bloqueio) — risco de queda em idosos
4. Cardiotoxicidade: prolongamento de QRS (bloqueio de Na+) e QTc → arritmias; CONTRAINDICADO em: bloqueio de ramo, síndrome de QT longo, IAM recente, arritmias; fazer ECG antes de iniciar e periodicamente
5. Overdose fatal: a principal causa de morte por overdose de medicamentos prescritos historicamente; taquicardia ventricular, fibrilação ventricular por alargamento de QRS; manejo: bicarbonato de sódio IV (reverte bloqueio de Na+), suporte, não usar fisostigmina; lavagem gástrica se recente; hemodiálise ineficaz (alto Vd)

Contraindicações: glaucoma de ângulo fechado, hipertrofia prostática com retenção, bloqueio cardíaco, IAM recente, uso combinado com IMAO (síndrome serotonérgica grave + hipertensão)

Usos atuais dos ATCs (dominados por indicações não-psiquiátricas):

• Dor neuropática: amitriptilina 10-75 mg/noite = 1ª linha global para neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, fibromialgia; inibe recaptação NE/5-HT → potencializa vias analgésicas descendentes
• Profilaxia de migrânea: amitriptilina e nortriptilina; dose profilática baixa (10-50 mg/noite); mecanismo via 5-HT e NE
• TOC: clomipramina (1ª linha junto com ISRSs); mecanismo: SERT-inibição
• Enurese noturna (crianças ≥6 anos): imipramina dose única noturna; 2ª linha após alarme de enurese
• Depressão refratária: ainda usados quando ISRSs/ISRSNs falham; eficácia equivalente a novos antidepressivos em meta-análises, porém mais efeitos adversos e risco de overdose

IMAOs (fenelzina, tranilcipromina) e moclobemida (RIMA) — mecanismos, dieta com tiramina e uso clínico

Monoaminoxidase (MAO): enzima que degrada monoaminas (serotonina, norepinefrina, dopamina, tiramina) nas células nervosas e nas células enterocromafins intestinais. Dois isoformas:

• MAO-A: degrada preferencialmente 5-HT, NE, tiramina; dominante em placenta, intestino, neurônios NE/5-HT
• MAO-B: degrada preferencialmente dopamina e fenilalanina; dominante em plaquetas, neurônios dopaminérgicos; alvo da selegilina e rasagilina no Parkinson

IMAOs clássicos — inibição irreversível não-seletiva de MAO-A e MAO-B:

Fenelzina (Nardil® — Pfizer; disponível EUA/UK, não no Brasil) e Tranilcipromina (Parnate® — disponível EUA/UK):

• Inibidores irreversíveis de MAO-A e MAO-B → ↑↑↑ 5-HT + NE + DA no SNC → potente efeito antidepressivo
• Efeito persiste por 2-3 semanas após suspensão (regeneração de MAO exige síntese proteica nova)
• Eficácia: superiores a ISRSs em depressão atípica (hipersonia, aumento de apetite, rejeição interpessoal, fobia social), depressão bipolar com inversão de humor reativa, ansiedade social intensa; também para fobia social (fenelzina = 1ª linha em muitos guidelines para fobia social grave)

PERIGO CRÍTICO — CRISE TIRAMÍNICA (queijo-reação):

• Tiramina em alimentos fermentados → normalmente degradada pela MAO-A intestinal antes de entrar na circulação
• Com IMAO: MAO-A intestinal bloqueada → tiramina absorvida sistemicamente → ativa receptores adrenérgicos (alfa, beta) → liberação maciça de NE armazenada nos terminais simpáticos → crise hipertensiva grave: cefaleia occipital intensa (sinal de alarme — "thunderclap headache"), elevação abrupta de PA (pode > 220/120 mmHg), hemorragia intracraniana, IAM
• Alimentos com ALTO teor de tiramina (PROIBIDOS com IMAOs clássicos): queijos curados (especialmente cheddar, parmesão, stilton — > 10 mg tiramina/porção), vinhos tintos (chianti especialmente), cervejas artesanais, embutidos/salames curados, extratos de levedura (Marmite®, shoyu em quantidade), fígado de frango, tempeh/miso
• Alimentos com BAIXO teor: queijos frescos (ricota, cottage, cream cheese são relativamente seguros); vinhos brancos com moderação; frutas frescas
• Dieta tiramina-livre é o maior obstáculo ao uso dos IMAOs irreversíveis — muitos pacientes não aderem e o risco de crise é real
• Interações medicamentosas: qualquer simpatomimético (pseudoefedrina, fenilpropanolamina — descongestionantes) → crise hipertensiva; meperidina (petidina) + IMAO → síndrome serotonérgica e hiperpirexia fatal; ISRSs + IMAO → síndrome serotonérgica potencialmente fatal
• Washout obrigatório: ao trocar ISRS → IMAO: aguardar 14 dias (fluoxetina: 5 semanas por meia-vida longa); ao trocar IMAO → ISRS: aguardar 14 dias

Moclobemida (Aurorix® — Roche; disponível na maioria dos países exceto EUA):

• Inibidor reversível e seletivo de MAO-A (RIMA = Reversible Inhibitor of MAO-A)
• A inibição é reversível → tiramina em altas concentrações desloca o moclobemida dos sítios de MAO-A → a MAO-A pode degradar tiramina → menos risco de crise tiramínica que IMAOs clássicos
• Doses: 300-600 mg/dia (em 2-3 tomadas, após as refeições — tomar APÓS comer, não antes, para minimizar biodisponibilidade quando tiramina está sendo absorvida)
• Eficácia: similar a outros antidepressivos; menos robusto para depressão atípica que fenelzina; bom para fobia social
• Tolerabilidade: muito melhor que IMAOs clássicos; sem sedação, sem hipotensão ortostática, sem ganho de peso, sem anticolinérgicos; efeitos adversos: insônia, cefaleia (leves)
• Dieta: moderação com alimentos muito ricos em tiramina (queijos muito curados, Marmite) — mas restrições muito mais brandas que IMAOs irreversíveis; a maioria dos alimentos é permitida
• Ainda requer washout ao combinar com ISRSs (pelo menos 24h de intervalo) — síndrome serotonérgica possível mas menos grave
• No Brasil: moclobemida é o único IMAO disponível (fenelzina e tranilcipromina não foram registrados pela ANVISA); popular em depressão resistente e fobia social

Comparação ISRS × ATC × IMAO para depressão: | Classe | Eficácia geral | Depressão atípica | Tolerabilidade | Risco em overdose | |---|---|---|---|---| | ISRS | Boa | Moderada | Excelente | Baixo | | ISRSN | Boa | Boa | Boa | Baixo | | ATC | Excelente | Boa | Moderada | ALTO | | IMAO irreversível | Excelente | Excelente | Ruim | Alto (dieta) | | RIMA (moclobemida) | Boa | Boa | Excelente | Baixo |

Perguntas frequentes sobre antidepressivos clássicos e IMAOs