Fisiologia do potencial de ação cardíaco e classificação de antiarrítmicos Vaughan-Williams
POTENCIAL DE AÇÃO CARDÍACO — fases e canais iônicos:
Células do músculo ventricular (potencial de ação longo — 250-400 ms, planalto característico):
- Fase 0 (despolarização rápida): abertura dos canais de Na⁺ rápidos voltagem-dependentes (Nav1.5) → influxo rápido de Na⁺ → voltagem de -90 mV vai para +30 mV em ms; gera a velocidade de condução (Vmax) que determina a velocidade de propagação do impulso pelo miocárdio
- Fase 1 (repolarização precoce rápida): fechamento dos canais Nav + ativação de canais Ito (transitório de saída de K⁺) → ligeira queda
- Fase 2 (planalto / plateau): equilíbrio entre entrada de Ca²⁺ pelos canais L (ICaL) e saída de K⁺ pelos canais IKr (hERG) e IKs → manutenção de voltagem plateau; o Ca²⁺ que entra durante o planalto dispara a liberação de Ca²⁺ do retículo sarcoplasmático (CICR — calcium-induced calcium release) → contração muscular
- Fase 3 (repolarização rápida): saída predominante de K⁺ pelos canais IKr e IKs → voltagem cai de volta a -90 mV
- Fase 4 (potencial de repouso): -90 mV estável; bomba Na⁺/K⁺-ATPase mantém gradientes
Células do nó sinoatrial (SA) e nó atrioventricular (AV) — potencial de ação lento:
- Não têm canais Nav1.5 rápidos; dependem de canais lentos de Ca²⁺ (ICaL e ICaT) para a despolarização
- Fase 4 com despolarização espontânea (automatismo): corrente If ("funny current" — HCN — ativada na hiperpolarização → influxo de Na⁺/K⁺ → despolarização lenta até o limiar) → automatismo do nó SA (60-100 bpm), AV (40-60 bpm de backup)
- Período refratário efetivo (ERP): os canais Nav1.5 e Ca2+ ficam inativos por um tempo após despolarização → o coração não pode ser reativado → proteção contra reentrada; antiarrítmicos que prolongam o ERP → suprimem circuitos de reentrada
MECANISMOS DAS ARRITMIAS:
- Reentrada (mais comum): um impulso elétrico encontra bloqueio unidirecional em uma região de tecido lento/lesado → circula pelo tecido vizinho mais rápido → retorna ao local de bloqueio (que já se recuperou) → reexcita → circuito contínuo; base de fibrilação atrial, flutter atrial, taquicardias supraventriculares, TV/FV; requer: circuito anatômico ou funcional + bloqueio unidirecional + condução lenta suficiente para o tecido se repolarizar
- Automatismo anormal: células não-marcapassos adquirem automatismo (post-MI, hipocalemia, digoxina tóxica, isquemia) → extrassístoles, ritmos ectópicos
- Pós-potenciais (afterdepolarizations): EAD (early afterdepolarizations — durante fase 2-3, em bradicardia e QT longo) → dispara torsades de pointes; DAD (delayed afterdepolarizations — após repolarização completa, em sobrecarga de Ca²⁺ — digoxina) → dispara arritmias em digitálicos
CLASSIFICAÇÃO DE VAUGHAN-WILLIAMS (modificada):
- Classe I (bloqueadores de canal de Na⁺ — reduzem Vmax — velocidade de condução):
- IA (quinidina, procainamida, disopiramida): bloqueia Na⁺ moderadamente + K⁺ (IKr) → prolonga QTc - IB (lidocaína IV, mexiletina): bloqueia Na⁺ seletivamente em tecidos rápidos e despolarizados (taquicardia/isquemia); encurta o plateau (encurta QT); afinidade seletiva por canais inativados (tecido isquêmico) - IC (flecainida, propafenona): bloqueio de Na⁺ mais potente; prolonga PR e QRS; NÃO prolonga significativamente o QT
- Classe II (betabloqueadores): bloqueia receptores β1 → diminui automatismo do nó SA (bradicardia sinusal), aumenta período refratário no nó AV (bloqueia a condução AV → controla resposta ventricular na FA), reduz pós-potenciais mediados por catecolaminas
- Classe III (bloqueadores de canal de K⁺ — amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida): bloqueia IKr (hERG) e outros canais K⁺ → prolonga a fase 3 → prolonga ERP e QTc → suprime circuitos de reentrada que dependem de tecido com ERP curto
- Classe IV (bloqueadores de canal de Ca²⁺ — verapamil, diltiazem): bloqueia ICaL no nó SA e AV → bradicardia sinusal, aumento do período refratário nodal AV → controla frequência ventricular na FA/flutter, termina TSV nodal
Amiodarona, flecainida, sotalol, adenosina e digoxina — farmacologia e aplicações
AMIODARONA (Ancoron® — Sanofi; Atlansil® — Cristália; genérico): o antiarrítmico mais potente e mais complexo
Mecanismo multi-canal — a amiodarona é um benzofurano iodado que bloqueia MÚLTIPLOS canais cardíacos:
- Classe III PRINCIPAL: bloqueia IKr (hERG) e IKs → prolonga ERP e QTc
- Também bloqueia canais de Na⁺ (Classe I): efeito em canais inativados (semelhante à lidocaína — útil em taquiarritmias)
- Também bloqueia canais de Ca²⁺ (Classe IV): lentifica o nó AV
- Também bloqueia receptores β (Classe II)
- Resultado: o antiarrítmico de espectro mais amplo; eficaz em praticamente todas as arritmias (FA, flutter, TSV, TV, FV)
Farmacocinética excepcionalmente complexa:
- Meia-vida MUITO longa: 40-55 dias (após uso crônico, pode levar meses para o efeito desaparecer após suspensão)
- Altamente lipofílica → acumula em tecidos (pulmão, fígado, pele, tireóide, cornea) → volume de distribuição imenso (>5000 L)
- Metabolismo hepático → desetilamiodarona (metabólito ativo; meia-vida ainda mais longa)
- Início de ação LENTO por VO (dias a semanas); IV é mais rápido
- NÃO EXCRETADA pelos rins → segura na insuficiência renal
Indicações (diretrizes ACC/AHA/ESC):
- Fibrilação atrial (FA): cardioversão farmacológica de FA persistente e manutenção do ritmo sinusal; menos eficaz para conversão aguda que ibutilida/flecainida; mais eficaz para manutenção crônica, especialmente em pacientes com doença estrutural cardíaca (disfunção ventricular, DAC) onde outras opções são mais arriscadas
- TV sustentada e FV (primeiro na parada cardiorrespiratória após desfibrilação — ACLS/BLS): 300 mg IV bolus em PCR com FV/TV sem pulso refratária à desfibrilação
- TV recorrente (não sustentada, sustentada) em pacientes com miocardiopatia dilatada, doença de Chagas, ou sobreviventes de PCR; reduz TV/FV em pacientes com CDI (desfibrilador implantável)
Toxicidade — multiorgânica, relacionada ao iodo e ao acúmulo tecidual:
- Tireoide (25-30% dos pacientes ao longo do tempo): pode causar tanto hipotireoidismo (mais comum no mundo — os iodos do fármaco saturar o tireócito — Efeito Wolff-Chaikoff) quanto hipertireoidismo (em pacientes com nódulo tireoidiano pré-existente ou doença de Graves subclínica); TSH obrigatório a cada 6 meses
- Pulmão (toxicidade pulmonar por amiodarona — TPA, 5-15%): pneumonite intersticial difusa, tosse, dispneia, febre, infiltrados bilaterais em TC; potencialmente fatal; biópsia não necessária se quadro clínico típico; tratar com suspensão + corticoide sistêmico; pode ser difícil distinguir de pneumonia nos immunossuprimidos
- Fígado: elevação de transaminases (frequente, geralmente leve); raramente cirrose com uso prolongado; hepatite tóxica; funções hepáticas a cada 6 meses
- Olhos: microdepósitos de lipofuscina na córnea (quase universal no uso crônico — visíveis na lâmpada de fenda; raramente causam sintomas — halos ao redor de luzes); neuropatia óptica anterior isquêmica (rara mas grave → perda de visão → suspender)
- Pele: fotossensibilidade (protetor solar obrigatório); com uso muito longo → depósitos cutâneos de lipofuscina → coloração acinzentado-azulada da pele (irresível)
- Neurológico: tremor, ataxia, neuropatia periférica, insônia
- Interações: potente inibidor de CYP2C9 (aumenta nível de varfarina → reduzir dose de varfarina 30-50%); inibidor de CYP3A4; P-gp; aumenta digoxina, estatinas, imunossupressores
FLECAINIDA (Tambocor® — 3M Pharma; Flecainida Accord®; genérico): Classe IC
Mecanismo: bloqueio POTENTE de canais de Na⁺ → redução marcada do Vmax (condução mais lenta) → prolonga PR e QRS; sem efeito no QTc
O CAST Trial (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial — NEJM 1989) — um marco histórico:
- Hipótese: suprimir extrassístoles ventriculares (ESVs) pós-IAM com antiarrítmicos Classe IC (flecainida, encainida, moricizina) deveria reduzir mortalidade
- Resultado: AUMENTO de mortalidade no grupo flecainida/encainida vs placebo (pró-arritmia: flecainida causava TV/FV fatal em miocárdio lesado/isquêmico)
- Mecanismo do pró-arritmia: bloquear conduçao em tecido isquêmico heterogêneo → facilitar reentrada → TV/FV
- LIÇÃO DO CAST: Classe IC CONTRAINDICADA em: pós-IAM, doença arterial coronariana, disfunção ventricular esquerda com FEVE < 35-40%
Uso atual da flecainida — APENAS em coração estruturalmente normal:
- FA em coração normal (FA lone): cardioversão farmacológica e/ou manutenção de ritmo sinusal em pacientes sem cardiopatia estrutural; dose de 200-400 mg oral para cardioversão (pill-in-pocket: o paciente toma uma dose maior em casa ao sentir palpitações, e converte sozinho — válido em FA paroxística com coração normal previamente testado)
- TSV (taquicardias supraventriculares) em ausência de cardiopatia: previne recorrências em pacientes com SVPT (síndrome de Wolf-Parkinson-White sem delta negativo em V1) ou TSV nodal
SOTALOL (Sotalol® — genérico; Sotacor® — Bristol):
- Classe III + Classe II (betabloqueador): bloqueia IKr (hERG) — prolongamento do QT e ERP — MAIS betabloqueio não-seletivo (β1 + β2); único betabloqueador com ação antiarrítmica classe III
- Metabolizado/excretado POR VIA RENAL → reduzir dose (ou contraindicar) em insuficiência renal
- Risco de torsades de pointes: prolonga o QTc (> 500 ms → risco alto); risco maior com: dose alta, hipocalemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiência renal, QTc basal longo; início em hospital com ECG e eletrólitos; monitorar QTc após cada ajuste de dose
- Indicações: FA com cardiopatia leve (FEVE > 35%); TV de células de Purkinje sensível a catecol (especialmente sotalol é eficaz); prevenção de recorrência de TV em pacientes com CDI
- CONTRAINDICADO em: FEVE < 35%, asma brônquica (betabloqueio β2), QTc basal > 450 ms, hipocalemia não corrigida, síndrome de QT longo congênito
ADENOSINA (Adenocard® — Pfizer; Adenocor® — Sanofi; Adenosina® — genérico):
Mecanismo: nucleosídeo endógeno → ativa receptores de adenosina A1 (acoplados a Gi) no nó AV → abre canais de K⁺ (IKACh) → hiperpolarização → bloqueio transitório da condução no nó AV por 10-15 segundos
Indicação MUITO específica: terminar taquicardias supraventriculares paroxísticas (TSVP) que dependem do nó AV para o circuito de reentrada:
- TSVP por reentrada nodal AV (AVNRT — a mais comum, 60%): o circuito usa a dupla via nodal (fast e slow pathway) no próprio nó AV → adenosina bloqueia o nó AV transitoriamente → interrompe o circuito → converte para sinusal
- TSVP por via acessória (AVRT em Wolf-Parkinson-White — WPW): o circuito usa a via acessória anterógrada e o nó AV retrogrademente (AVRT ortodrômica, mais comum) ou vice-versa → adenosina bloqueia o nó AV → termina
- NÃO converte FA nem flutter atrial (são mecanismos atriais, não dependem do nó AV para o circuito), mas adenosina pode revelar ondas de flutter ao bloquear temporariamente o nó AV (uso diagnóstico)
Dosagem: 6 mg IV bólus RÁPIDO (em 1-2 segundos) em veia antecubital, seguido de flush de 20 mL SF → se sem reversão em 1-2 min: 12 mg IV bólus → repetir 12 mg uma vez
- Veia central ou veia do antebraço distal: podem requerer doses menores
- Via de acesso central ou femorais: dose menor
Efeitos adversos (transitórios — meia-vida de 10-15 segundos):
- Rubor facial, dispneia, opressão no peito, náusea: muito comuns e alarmantes para o paciente (avisá-lo antes) — duram apenas 15-30 segundos
- Broncoespasmo: CONTRAINDICADA em asma brônquica ativa/grave
- Bradicardia sinusal ou pausa sinusal transitória após conversão (normal — o nó SA se recupera em segundos)
Interações: dipiridamol (antiagregante plaquetário) POTENCIALIZA a adenosina (inibe a recaptação da adenosina endógena/exógena) → usar metade da dose ou evitar adenosina em pacientes que usam dipiridamol; cafeína e teofilina ANTAGONIZAM a adenosina (são antagonistas dos receptores A1/A2) → podem necessitar de dose maior para efeito
DIGOXINA (Digoxina® — Cristália/Aspen; genérico):
- Glicosídeo cardíaco (digital): inibe a bomba Na⁺/K⁺-ATPase → acúmulo intracelular de Na⁺ → diminui a saída de Ca²⁺ pelo trocador Na⁺/Ca²⁺ → mais Ca²⁺ intracelular → efeito inotrópico positivo (aumento da contratilidade)
- Controle de frequência ventricular na FA: via efeito vagotônico (estimula o nervo vago → deprime a condução no nó AV) + modesto efeito direto; menos eficaz que betabloqueadores/verapamil em atividade física (efeito autonômico, não direto no nó AV); útil em FA + IC com disfunção sistólica
- Intervalo terapêutico estreito: nível sérico alvo: 0.5-0.9 ng/mL (doses que atingem > 1.2-1.5 ng/mL aumentam mortalidade — dados do DIG trial); monitorar nível, eletrólitos (hipocalemia e hipomagnesemia potencializam toxicidade)
- Toxicidade por digitálicos: náusea, vômito (precoce), alterações visuais (halos amarelo-verdes), arritmias paradoxais (DADs → extrassístoles ventriculares bigeminadas, TV bidirecional — patognomônico), bloqueio AV; antídoto: anticorpo anti-digoxina (Digifab® — imunoglobulina específica para intoxicação grave)