Sistema fibrinolítico — fisiopatologia e mecanismo dos trombolíticos
Sistema fibrinolítico endógeno: a coagulação forma fibrina; a fibrinólise dissolve o coágulo fibrinoso quando o reparo tecidual ocorre — equilíbrio crítico entre formação e dissolução de trombos:
- Plasminogênio: zimogênio inativo circulante produzido no fígado; incorporado no coágulo de fibrina quando este se forma (lisinas de fibrina se ligam ao plasminogênio)
- Ativadores do plasminogênio (PA): convertem plasminogênio → plasmina (serina-protease ativa):
- t-PA (tissue plasminogen activator): produzido pelo endotélio vascular; ativação preferencial sobre fibrina (aumento de 400x na presença de fibrina → seletividade para o coágulo); regulado pelo PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1 — inibe t-PA e u-PA) - u-PA (urokinase plasminogen activator): produzido por rins, macrófagos, tumores; menos seletivo para fibrina - SK (estreptoquinase): de origem bacteriana (Streptococcus β-hemolítico); não é PA direto — forma complexo equimolar com plasminogênio humano (SK-plasminogênio) que ENTÃO ativa outros plasminogênios → não precisa de fibrina para agir = fibrinólise SISTÊMICA (dissolve fibrina em coágulos E fibrinogênio circulante = estado lítico sistêmico)
- Plasmina: serina-protease que cliva fibrina em fragmentos solúveis (FDP — fibrin degradation products, incluindo D-dímero); também cliva fibrinogênio, fator V, fator VIII e outras proteínas → estado pró-hemorrágico com plasmina sistêmica
- Inibidores da plasmina: α₂-antiplasmina (inibe plasmina rapidamente no plasma); α₂-macroglobulina; PAI-1 (inibe t-PA e u-PA)
Diferença crucial entre fibrinolíticos fibrina-seletivos e não-seletivos:
- Fibrina-seletivo (alteplase, tenecteplase, reteplase): a droga se liga à fibrina do coágulo primeiro → ativa o plasminogênio incorporado NA fibrina → plasmina formada localmente → dissolve fibrina do coágulo; plasmina no plasma é rapidamente inativada pela α₂-antiplasmina → menos fibrinólise sistêmica → menos depleção de fibrinogênio → teoricamente mais seguro
- Não-seletivo (estreptoquinase, uroquinase): ativa plasminogênio sistêmico = estado lítico sistêmico → dissolve fibrina em coágulos E fibrinogênio circulante → fibrinogênio cai para < 100 mg/dL → estado hemorrágico generalizado; maior risco de sangramento GI; porém o sangramento intracraniano (a complicação mais temida) não é muito diferente entre fibrina-seletivos e não-seletivos em meta-análises
Alteplase e tenecteplase — fibrinolíticos aprovados e suas indicações clínicas
Alteplase (Actilyse® — Boehringer Ingelheim):
- rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator); proteína recombinante produzida em CHO cells; 70 kDa; meia-vida plasmática 5 min (metabolismo hepático rápido)
- Mecanismo: liga-se à fibrina do coágulo via domínio "finger" → ativa preferencialmente o plasminogênio incorporado na fibrina → plasmina local dissolve o coágulo; na doses clínicas, o efeito não é 100% seletivo → alguma fibrinólise sistêmica ocorre
AVC Isquêmico Agudo — INDICAÇÃO PRINCIPAL da alteplase:
- O único tratamento farmacológico aprovado para AVC isquêmico agudo restabelece a perfusão do tecido cerebral isquêmico antes que se transforme em infarto irreversível
- Janela terapêutica: 4.5 horas após o início dos sintomas (estudo ECASS 3 estendeu de 3h para 4.5h em 2008); quanto mais precoce, melhor — "tempo é cérebro" (1.9 milhões de neurônios morrem por minuto em isquemia)
- Dose: 0.9 mg/kg IV (máximo 90 mg): 10% em bolus IV no primeiro minuto → 90% em infusão de 60 min
- Contraindicações absolutas ao rtPA em AVC (das mais comuns):
- AVC hemorrágico ou transformação hemorrágica (TC de crânio obrigatória antes para excluir) - Hemorragia intracraniana prévia (qualquer época) - Sintomas RESOLVENDO espontaneamente ou muito leves (NIHSS < 4 — risco/benefício desfavorável) - AVC grave (NIHSS > 25 — risco alto de hemorragia intracraniana) - Cirurgia maior ou trauma grave nas últimas 3 semanas - Sangramento GI/urinário ativo recente (< 21 dias) - INR ≥ 1.7, plaquetas < 100.000/mm³, glicemia < 50 mg/dL ou > 400 mg/dL - Uso de NOAC nas últimas 48h (ou anti-Xa > 0.5 UI/mL) - PA > 185/110 mmHg não controlada (precisa ser tratada antes do rtPA, mas não é contraindicação absoluta se controlável) - Convulsão no início do AVC (pode ser Síndrome de Todd e não AVC — mas hoje é relativa, avaliar imagem) - Gravidez
- Complicação principal: hemorragia intracraniana sintomática (HIC-s) em 6-8% dos pacientes vs 0.6% sem rtPA; HIC-s é associada a piora neurológica e morte; por isso contraindicações são rigorosas
- Trombólise + trombectomia mecânica: nos centros com disponibilidade de trombectomia (cateter intra-arterial para remover o trombo — para oclusão de grande vaso: ACM M1/M2, ACI, basilar), o padrão é: alteplase IV primeiro (se indicado e sem contraindicação) + encaminhar imediatamente para trombectomia mecânica (DAWN, DEFUSE 3 trials: trombectomia até 16-24h com penumbra isquêmica viável em imagem)
IAM com Supra de ST (STEMI) — fibrinólise quando angioplastia primária não disponível:
- Angioplastia primária (IPPCP) é o tratamento preferido para STEMI se disponível em < 120 min do contato médico ("door-to-balloon time"); fibrinólise quando IPPCP não disponível em tempo hábil
- Alteplase em STEMI: esquema acelerado: 15 mg bolus IV → 0.75 mg/kg em 30 min (máx 50 mg) → 0.5 mg/kg em 60 min (máx 35 mg); janela: 12 horas do início da dor (< 6h = maior benefício; 6-12h = benefício menor mas real); contraindicações similares ao AVC mais: dissecção aórtica conhecida, pericardite, trauma cardíaco recente
- Após fibrinólise em STEMI: coronarioangiografia obrigatória em 3-24h (estratégia farmacoinvasiva) — se não reperfundiu (critérios de reperfusão: redução de ST > 50%, fim da dor, arritimias de reperfusão) → angioplastia de resgate imediata
TEP (Tromboembolismo Pulmonar) maciço:
- TEP maciço (hipotensão sustentada → PA sistólica < 90 mmHg × 15 min, ou queda de 40 mmHg): indicação de fibrinólise de emergência — alteplase 100 mg IV em 2 horas (ou 0.6 mg/kg máx 50 mg em 15 min se parada cardíaca em 100mg em 2h dose de manutenção = no evidence); sem janela terapêutica definida — tratar enquanto paciente estiver em choque; PEITHO trial: fibrinólise em TEP sub-maciço (sem choque mas disfunção VD) reduz decompensação hemodinâmica mas aumenta sangramento → TEP sub-maciço em monitoramento com anti-coagulante, reservar fibrinólise para deterioração hemodinâmica
Tenecteplase (Metalyse® — Boehringer Ingelheim; TNKase® — Genentech):
- Mutante recombinante de alteplase com 3 substituições de aminoácido → meia-vida mais longa (17-24 min vs 5 min) → pode ser dado em bolus único (dose-peso ajustada); maior especificidade por fibrina (80x mais que alteplase) → menos fibrinólise sistêmica teoricamente; maior resistência ao PAI-1
- Dose STEMI: 30-50 mg bolus IV único (dose-peso: 30 mg se < 60 kg → até 50 mg se > 90 kg) → muito mais simples que alteplase
- ASSENT-2 trial: tenecteplase bolus único equivalente à alteplase em eficácia em STEMI com menos sangramentos não-cerebrais
- AVC isquêmico: tenecteplase 0.25 mg/kg bolus (máx 25 mg) vs alteplase 0.9 mg/kg em 60 min — TEMPO-2, AcT, NOR-TEST trials: tenecteplase não-inferior (ou superior em alguns desfechos) + muito mais simples (1 bolus vs infusão 60 min) → tenecteplase está se tornando a opção preferida para AVC em muitos centros
Estreptoquinase (Streptase® — CSL Behring — disponibilidade limitada no Brasil):
- Proteína bacteriana de 47 kDa; forma complexo SK-plasminogênio que ativa outros plasminogênios sistemicamente; NÃO específica para fibrina
- Meia-vida biológica: complexo ativo tem meia-vida 23 min
- Antigenicidade: SK é proteína estrangeira → induz anticorpos → segunda dose de SK não pode ser dada (anticorpos neutralizariam + reação alérgica); usar alteplase em 2ª trombólise
- Custo: muito mais barata que alteplase/tenecteplase → ainda usada em países de baixa renda
- Dose STEMI: 1.5 milhões UI IV em 60 min
- Dose TEP: 250.000 UI em 30 min → 100.000 UI/h por 12-24h