Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA): do rim ao coração
SRAA — o regulador mestre da pressão arterial e do volume:
Renina:
- Protease aspartil secretada pelas células justaglomerulares (JG) do rim (arteríola aferente)
- Estímulos para liberação: ↓ pressão de perfusão renal (hipotensão, hipovolemia) → receptor de pressão nas células JG; ↓ NaCl no mácula densa (sensor na alça de Henle); estimulação β1-adrenérgica (adrenalina, noradrenalina, beta-agonistas) → cAMP → ↑ renina
- Inibição: ↑ PA, ↑ volume, angiotensina II (feedback negativo), FAN (fator atrial natriurético)
Angiotensinogênio (AGT) → Renina cliva → Angiotensina I (Ang I) (decapeptídeo inativo):
- AGT: substrato produzido pelo fígado (hepatócito); induzido por cortisol, estrógeno, Ang II (feedforward positivo), citocinas
- Estrógeno (incluindo OCP) → ↑ AGT → ↑ Ang II → HAS (mecanismo da hipertensão por anticoncepcionais)
ECA (Enzima Conversora de Angiotensina / ACE):
- Zinco metalopeptidase; endotélio pulmonar (principal), renal, vascular
- Ang I → ECA → Angiotensina II (Ang II) (octapeptídeo ativo) — remove 2 aminoácidos do C-terminal
- Mesma ECA também inativa bradicinina → ↑ bradicinina quando ECA bloqueada (mecanismo da tosse seca por IECA!)
Angiotensina II (Ang II) — hormônio vasoativo multifuncional:
Receptor AT1 (Gq + Gi; principal):
- Vasoconstrição de arteríolas sistêmicas → ↑ RVP → ↑ PA
- Vasoconstrição da arteríola eferente renal (mais sensível a Ang II que aferente) → ↑ pressão de filtração glomerular (importância: em pacientes com DRC, IECA/BRA reduzem essa pressão → ↓ hiperfiltração → nefroprotetor)
- Córtex adrenal: estimula síntese e secreção de aldosterona
- Hipófise: estimula liberação de ADH (vasopressina)
- Hipotálamo: sede e liberação de ADH
- Coração/vasculatura: proliferação celular, fibrose, hipertrofia (remodelamento adverso em IC)
- Rim: aumenta reabsorção de Na⁺ no TCP (via NHE3)
Receptor AT2 (Gi, Gq):
- Ações opostas ao AT1 em muitos tecidos: vasodilatação, antiproliferativo, antiapoptótico
- Expresso principalmente no feto; no adulto: tecido lesado, coração com IC
- Bloqueio AT1 por BRA → ↑ Ang II → mais estimulação AT2 → pode contribuir para cardioprteção
Aldosterona:
- Esteroide (zona glomerulosa adrenal); síntese induzida por: Ang II (principal) + hipercalemia (K⁺ alto) + ACTH (menor)
- Receptor mineralocorticoide (MR) nuclear: coletores e nefron distal → ↑ expressão de ENaC (canal de Na epithelial) e Na/K-ATPase → reabsorção de Na⁺ + secreção de K⁺ e H⁺
- Efeitos: ↑ volemia, ↑ PA; ↓ K+ sérico; ↓ H⁺ (alcalose metabólica com hiperaldosteronismo)
- Fibrose cardíaca direta via MR em cardiomiócitos e fibroblastos — fundo de antagonistas de MR na IC
IECAs e BRAs: enalapril, ramipril, losartana, valsartana — indicações e diferenças
Inibidores da ECA (IECA / ACE inhibitors) — bloqueio de ECA → menos Ang II + mais bradicinina:
Mecanismo:
- Ang II ↓ → AT1 menos estimulado → vasodilata (↓ RVP), menos aldosterona (natriurese), menos ADH
- Bradicinina ↑ → potencia vasodilatação (via B2 receptor → NO e prostaciclina) + tosse seca (bradicinina + prostaglandinas no pulmão — efeito em 10-15% dos pacientes, mais em asiáticos até 30%)
- Intra-renal: ↓ vasoconstrição da arteríola eferente → ↓ pressão intraglomerular → ↓ proteinúria
Principais IECAs:
- Captopril (1ª geração, 1981): oral 3x/dia; histórico — SAVE trial: pós-IAM com FE reduzida → captopril → mortalidade -19%
- Enalapril (2ª geração): oral 2x/dia; pró-droga (ativa por enalaprilato); CONSENSUS I: enalapril em IC grave → mortalidade -40%!
- Ramipril (HOPE trial, 2000): ramipril 10 mg/dia em pacientes de alto risco CV (sem IC, não só HAS) → MACE -22%, mortalidade -16%; "vascular protection"; um dos ensaios mais influentes da cardiologia
- Lisinopril: já ativo (não é pró-droga); excreção renal pura (ajustar em DRC); GISSI-3, ATLAS
- Perindopril: alta ligação tecidual; EUROPA trial: perindopril em coronariopatia estável → MACE -20%
- Outros: quinapril, benazepril, fosinopril (dupla excreção renal/hepática)
Bloqueadores do Receptor de Angiotensina (BRA / ARBs — "sartanas") — bloqueio competitivo de AT1:
Vantagem sobre IECA: mesmos efeitos sem a tosse (bradicinina não aumenta pois ECA não é alvo); mesma ou levemente menor eficácia em PA e nefroproteção vs IECA
- Losartana (Cozaar® — Merck): pioneira oral 1994; dose 50-100 mg/dia; LIFE trial: losartana > atenolol em hipertensos com HVE → menos AVC -25% e mortalidade CV -25%; RENAAL: losartana em DRC2 + diabetes → ↓ duplo endpoint renal -16%
- Valsartana (Diovan® — Novartis): 80-320 mg/dia; Val-HeFT: valsartana adicionada em IC → morbidade -13%; VALIANT: pós-IAM com IC → não inferior ao captopril
- Candesartana (Atacand®): CHARM: candesartana em IC tanto FEr (↓ mortalidade) quanto FEp (↓ hospitalizações)
- Olmesartana: potente; ROADMAP: ↓ microalbuminúria em DM2
- Telmisartana: longa meia-vida (24h); TRANSCEND: similar ao ramipril em proteção vascular (HOPE-like em intolerantes a IECA)
- Irbesartana, eprosartana, azilsartana
Combinação IECA + BRA: ONTARGET trial (2008) demonstrou que enalapril + telmisartana → mais efeitos adversos (hipotensão, disfunção renal, hipercalemia) SEM benefício adicional em desfechos CV → combinação IECA+BRA contraindicada (exceto em contextos específicos sob supervisão intensiva)
Inibidor direto de renina:
- Aliskiren (Rasilez® — Novartis): inibe renina diretamente → menos Ang I → menos Ang II + menos aldosterona
- ALTITUDE trial: aliskiren + IECA/BRA em DM2 → mais eventos adversos → contraindicado com IECA/BRA
- Uso limitado na prática; aprovado HAS; 2ª/3ª linha
Indicações com evidência forte para IECA/BRA:
- HAS: ambos = 1ª linha; especialmente útil em HAS + DM, HAS + DRC, HAS + proteinúria
- IC com FE reduzida (ICFEr): IECA obrigatório (ou BRA se intolerância à tosse); base terapêutica
- Pós-IAM com FE reduzida: IECA (ramipril, captopril, lisinopril) reduz mortalidade — iniciar 24-48h pós-IAM
- DRC diabética e não-diabética com proteinúria: IECA/BRA = nefroproteção (reduz progressão de DRC e proteinúria)
- Prevenção CV de alto risco (HOPE-like): ramipril, perindopril
Contraindicações:
- Gravidez (qualquer trimestre — fetotóxico, especialmente 2º/3º: oligodrâmnio, aplasia tubular renal, hipocalvária; = FDA categoria D/X)
- Estenose bilateral de artéria renal (↓ pressão eferente → IRA; necessária pressão elevada para filtrar em rim com estenose)
- Hipercalemia grave (>5.5 mEq/L)
- Angioedema prévio por IECA (contraindicado usar IECA novamente; BRA pode ser usado mas ~8% cruzam)
- IRA recente ou hipotensão
Antagonistas da aldosterona: espironolactona, eplerenona e hiperaldosteronismo primário
Antagonistas do Receptor Mineralocorticoide (ARM / MRA):
Espironolactona (Aldactone® — Pfizer / genérico):
- Antagonista de MR competitivo, não-seletivo (também bloqueia receptor de androgênios e progesterona)
- Mecanismo: bloqueia MR → menos expressão de ENaC e Na/K-ATPase → menos reabsorção de Na⁺ → ↑ excreção de Na⁺ e H₂O + retenção de K⁺ (diurético poupador de potássio)
- Efeitos antiandrogênicos: ginecomastia (homens), irregularidade menstrual, diminuição de libido em homens — por bloqueio de receptor de androgênio (dose-dependente)
Indicações:
- IC com FEr (RALES trial): espironolactona 25 mg + IECA + diurético em IC grave (FE<35%) → mortalidade -30%; ARMs = um dos 4 pilares da IC
- Hiperaldosteronismo primário: espironolactona controla HAS e hipocalemia
- HAS resistente (não controlada com ≥3 medicamentos): 4ª droga; PATHWAY-2: espironolactona melhor que bisoprolol e doxazosina em HAS resistente
- Ascite e edema em cirrose hepática: espironolactona ± furosemida (razão 100 mg:40 mg)
- Acne e hirsutismo em mulheres (off-label): bloqueio androgênico
- SOP (Síndrome dos Ovários Policísticos): espironolactona para componente androgênico (off-label)
Eplerenona (Inspra® — Pfizer):
- ARM seletivo (sem atividade antiandrogenica/antiprogestínica) → sem ginecomastia
- EPHESUS trial: pós-IAM com IC/diabetes → eplerenona → mortalidade -15%
- 2x o custo da espironolactona; preferida quando ginecomastia é problema
Finerenona (Kerendia® — Bayer) — ARM não-esteroidal, novo (2021):
- MR antagonista seletivo mais potente em rins/coração; distribui mais para esses tecidos
- Aprovado para DRC em DM2 (estágios 1-4 com proteinúria)
- FIGARO-DKD + FIDELIO-DKD: finerenona em DRC+DM2 → ↓ eventos renais e CV significativamente vs placebo em cima de IECA/BRA
- Menor hipercalemia que espironolactona/eplerenona (menos efeito tubular renal de curto prazo)
Hiperaldosteronismo Primário (HAP / Síndrome de Conn):
- Excesso de aldosterona independente do SRAA (produção autônoma)
- Causa: adenoma adrenal unilateral produtor de aldosterona (Conn — 35-40%); hiperplasia adrenal bilateral idiopática (60-65%); raramente carcinoma
- Suspeitar em: HAS + hipocalemia espontânea; HAS refratária a ≥3 drogas; incidentaloma adrenal com HAS
- Prevalência: 5-10% dos hipertensos (muito subdiagnosticado)
Clínica do HAP:
- HAS (frequentemente severa/resistente)
- Hipocalemia → fraqueza muscular, câimbras, poliúria, alcalose metabólica
- Ausência de edema (fenômeno de escape da aldosterona - renin-independent aldosterone escape)
Diagnóstico:
- Rastreio: Relação Aldosterona/Renina (ARR): aldosterona elevada + renina suprimida; ARR > 20-30 (em ng/dL por ng/mL/h) = suspeito
- Confirmação: teste de sobrecarga salina IV (4L SF 4h → se aldosterona >10 ng/dL = confirmado); captopril challenge; mineralocorticoide (fludrocortisona)
- Localização: TC adrenal bilateral; cateterismo adrenal bilateral (CVS — sinal de ouro para lateralização antes de cirurgia)
Tratamento do HAP:
- Adenoma unilateral (Conn): adrenalectomia laparoscópica → cura da hipocalemia em 100%; cura da HAS em 30-70%; melhora HAS em quase todos
- Hiperplasia bilateral: espironolactona ou eplerenona indefinidamente; melhora HAS e hipocalemia mas raramente cura
Aldosteronismo hiporeninemico hipoaldosteronismo (tipo 4 RTA):
- DM + DRC → hipoaldosteronismo hiporeninêmico → hipercalemia + acidose
- Causa mais comum de hipercalemia em DM2; tratamento: fludrocortisona, bicarbonato, dieta pobre em K, SRAA-modificação