Aldosterona, receptor MR e antagonistas mineralocorticoides: espironolactona, eplerenona e finerenona em IC e renal

RAAS e a síntese de aldosterona

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS) — eixo hormonal central na regulação da pressão arterial e homeostasia de sódio/potássio:

Cascata RAAS:

1. Renina: liberada pelo aparelho justaglomerular renal em resposta a ↓ perfusão renal, ↓ [Na⁺] no canalículo distal (macular densa), ativação simpática β1 — cliva angiotensinogênio (fígado) → Angiotensina I (Ang I)
2. ECA (Enzima Conversora de Angiotensina): Ang I → Angiotensina II (Ang II) — ECA expressa em endotélio pulmonar e outros tecidos
3. Angiotensina II (Ang II) age via AT1 receptores (Gq) → vasoconstrição, ↑ liberação de aldosterona, ↑ reabsorção renal de Na/H₂O, ↑ PA, hipertrofia cardíaca e vascular; via AT2 → vasodilatação, apoptose (efeito oposto — ativado por IECA/BRA)
4. Aldosterona: produzida na zona glomerulosa do córtex adrenal — estimulada principalmente por Ang II e hipercalemia (K⁺ alto); também por ACTH

Síntese de aldosterona (via enzimas esteroidogênicas):

• Colesterol → Pregnenolona → Progesterona → Desoxicorticosterona → Corticosterona → Aldosterona (via CYP11B2 / aldosterona sintase)
• CYP11B2 expressão é específica da zona glomerulosa; diferente de CYP11B1 (cortisol) na zona fasciculada

Receptor Mineralocorticoide (MR / NR3C2):

• Membro da superfamília de receptores nucleares (Classe I — homodímero)
• Tecidos-alvo: túbulo coletor renal (principal), cólon, glândulas salivares, músculo esquelético, coração, vasos, SNC
• Ligantes: aldosterona (específico) + cortisol (ativa MR renal mas normalmente bloqueado por conversão local de cortisol → cortisona via 11β-HSD2)
• Ligação ao MR → núcleo → ativa ENaC (Epithelial Sodium Channel) e Na⁺/K⁺-ATPase → reabsorção de Na⁺ e água + excreção de K⁺ e H⁺

Aldosterona no coração: fibrose cardíaca e progressão da IC

Aldosterona além do rim — efeitos cardiovasculares diretos:

MR no coração:

• Fibroblastos cardíacos e cardiomiócitos expressam MR
• Aldosterona via MR cardíaco → ativa NF-κB, TGF-β, PAI-1 → síntese de colágeno tipo I e III → fibrose intersticial e perivascular
• Fibrose reduz complacência diastólica, reduz condução elétrica (substrato para arritmias), impede função sistólica

Aldosterona e IC:

• Em IC, SRAA ativado → mais Ang II → mais aldosterona → mais Na⁺/H₂O → sobrecarga de volume (piora da IC)
• Aldosterona "escape": mesmo com IECA/BRA, aldosterona pode ser produzida diretamente por outros estímulos → progressão da doença
• Aldosterona ↑ expressão de AT1 (sensibiliza para Ang II) e reduz expressão de AT2 (menos efeitos protetores)

Ensaios clínicos definidores:

• RALES (1999): espironolactona 25 mg/dia + terapia padrão em IC grave (FE <35%, NYHA III-IV) → redução de mortalidade 30% e de hospitalização 35% vs. placebo
• EPHESUS (2003): eplerenona pós-IAM com IC (FE <40%) → redução de mortalidade 15% e morte súbita 21%
• EMPHASIS-HF (2011): eplerenona em IC moderada (NYHA II, FE <35%) → redução de mortalidade CV 37% e hospitalização 42%
• FIDELIO-DKD (2020) e FIGARO-DKD (2021): finerenona em DRC + DM2 → redução de progressão renal (FIDELIO) e redução de MACE (FIGARO)

Antagonistas mineralocorticoides: espironolactona, eplerenona e finerenona

Espironolactona (Aldactone):

• Antagonista competitivo não-seletivo do MR (bloqueia MR + receptores androgênicos AR + receptores progestogênicos PR)
• Aprovada para: IC com FE reduzida (NYHA II-IV), hiperaldosteronismo primário, edema refratário, HAS resistente, SOP (off-label via anti-androgenic effects)
• Efeitos anti-androgênicos: ginecomastia em homens (30-40%), irregularidades menstruais em mulheres, disfunção erétil — limitam adesão
• Hipercalemia: efeito de classe — K⁺ deve ser monitorado (não usar com K >5.0 mEq/L ou TFG <30)
• Metabolismo complexo: pró-droga que forma vários metabólitos ativos (canrenona, 7α-thiomethylspironolactone)

Eplerenona (Inspra® — Pfizer):

• Antagonista MR mais seletivo — menor afinidade para AR/PR (menos ginecomastia/disfunção erétil)
• Potência ~50-60% da espironolactona — dose habitual 50 mg (vs 25-50 mg da espiro)
• Metabolismo: CYP3A4 — interações com inibidores fortes
• Uso: IC pós-IAM (EPHESUS), IC com FE reduzida

Finerenona (Kerendia® — Bayer):

• Antagonista MR de nova geração — não-esteroidal; mais seletivo que espironolactona; sem metabólitos ativos
• Distribuição: ocupa mais MR no coração e vasculatura (alta proporção vs. rim) vs. espiro/eple (mais renal)
• Aprovações: DRC + DM2 (redução de progressão renal e eventos CV) — FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD
• Menor risco de hipercalemia que espironolactona em dose equivalente
• Aprovada pela ANVISA para DRC em DM2

Hiperaldosteronismo Primário (Doença de Conn):

• Síndrome de hipersecreção autonômica de aldosterona: adenoma adrenal unilateral (70%) ou hiperplasia bilateral (30%)
• Prevalente em HAS resistente (10-20% dos casos)
• Manifestações: HAS + hipocalemia (muitas vezes assintomática), alcalose metabólica
• Diagnóstico: relação aldosterona:renina (ARR) > 30-40 com aldosterona absoluta > 15 ng/dL
• Tratamento: cirurgia (adenoma unilateral) ou espironolactona (hiperplasia bilateral ou cirurgia não possível)

Conheça compostos que modulam o RAAS e esteroides adrenais em nosso catálogo.

Angiotensina II, IECA, BRA e sacubitril/valsartana

Sistema RAAS como alvo terapêutico — classes:

IECA (Inibidores da ECA):

• Bloqueiam ECA → menos Ang II + mais bradicinina (ECA degrada bradicinina)
• Benefícios: vasodilatação, menos aldosterona, proteção renal, remodelamento cardíaco reverso
• Captoprila, enalapril, ramipril, lisinopril, perindopril
• Efeitos adversos: tosse seca (acúmulo de bradicinina/substância P em pulmão — 15-20% dos pacientes; mais comum em asiáticos 30-40%), angioedema (raro, 0.1-0.5% — acúmulo de bradicinina — NUNCA tolerar), hipercalemia, piora de função renal
• Contraindicados em gravidez (fetotóxico — malformação renal fetal, oligohidrâmnio)

BRA (Bloqueadores do Receptor de Angiotensina — Sartanas):

• Bloqueiam AT1 → menos vasoconstrição, menos aldosterona; não afetam ECA → sem acúmulo de bradicinina
• Valsartana, losartana, candesartana, irbesartana, olmesartana, telmisartana, azilsartana
• Indicações: HAS, IC, nefropatia diabética (losartana/irbesartana — RENAAL, IDNT trials), pós-IAM (valsartana — VALIANT)
• Efeito adverso: hipercalemia (menos tosse), angioedema raro (mas não trocar por IECA se angioedema com IECA — mecanismo diferente mas pode ocorrer também)

ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor):

• Sacubitril/Valsartana (Entresto® — Novartis): sacubitril inibe neprilisina → ↑ peptídeos natriuréticos (ANP, BNP) → vasodilatação + natriurese; valsartana bloqueia AT1
• PARADIGM-HF trial (2014): IC com FE reduzida — sacubitril/valsartana > enalapril: redução de 20% em mortalidade CV/hospitalização
• Substituiu IECA como padrão de tratamento em IC com FE ≤40% que toleram
• Não combinar com IECA (washout de 36h) — risco aumentado de angioedema (ambos aumentam bradicinina)

Aliskiren (Tekturna® / Rasilez):

• Inibidor direto de renina — bloqueia a 1ª etapa do RAAS
• Aprovado para HAS; combinação com IECA ou BRA contraindicada em DM2 e DRC (risco de hipercalemia e eventos adversos — ALTITUDE trial)
• Uso limitado, não 1ª linha

Perguntas frequentes sobre aldosterona e RAAS