Antivirais — aciclovir, valaciclovir, oseltamivir e baloxavir: herpes, influenza, DNA polimerase viral e neuraminidase

Antivirais para herpesvírus — aciclovir e seus análogos

HERPESVÍRUS — família HerpesViridae — vírus DNA com envelope, que estabelecem latência nos neurônios sensoriais (HSV-1, HSV-2, VZV) ou em outras células (EBV em linfócitos B, CMV em monócitos, HHV-8 em células endoteliais):

• HSV-1: herpes oral (herpes labial/herpes simplex recorrente labial), herpes ocular (ceratite herpética), herpes genital (crescente), encefalite herpética (emergência — mortalidade 70% sem tratamento)
• HSV-2: herpes genital (principal), herpes neonatal
• VZV: varicela (infecção primária) e herpes zoster (reativação em imunossuprimidos ou idosos)
• CMV: infecções graves em transplantados, HIV+ (retinite CMV com CD4 < 50), neonatos com CMV congênito
• EBV: mononucleose infecciosa, linfomas EBV-associados

MECANISMO DOS ANTIVIRAIS HERPÉTICOS (aciclovir e análogos):

SELETIVIDADE — a genialidade do mecanismo do aciclovir (George Gertrude Elion — Nobel de Fisiologia ou Medicina 1988):

Passo 1: Fosforilação inicial seletiva — aciclovir é um pró-fármaco análogo de nucleosídeo (análogo da guanosina SEM o grupo 3\'OH → terminador de cadeia) → dentro de células infectadas pelo HSV ou VZV, a timidina quinase viral (TK) fosforila o aciclovir em aciclovir monofosfato → as quinases celulares completam a fosforilação → aciclovir trifosfato (AcvTP)

• A seletividade vem do passo 1: a TK viral tem afinidade pelo aciclovir 3.000x maior que a timidina quinase celular humana → o AcvTP acumula em células infectadas a concentrações 40-100x maiores que em células não-infectadas

Passo 2: Inibição da DNA polimerase viral — o AcvTP inibe seletivamente a DNA polimerase de HSV (UL30 gene) de 2 formas: (a) compete com o dGTP normal; (b) quando incorporado ao DNA viral em crescimento, age como TERMINADOR DE CADEIA OBRIGATÓRIO (ausência do 3\'OH impede a extensão do DNA) → síntese de DNA viral para

• A DNA polimerase celular tem muito menor afinidade pelo AcvTP (100-300x menor que a polimerase de HSV) → toxicidade seletiva para células infectadas

Por que aciclovir funciona para VZV mas precisa de doses maiores? VZV TK tem menor afinidade pelo aciclovir que HSV TK → menos aciclovir monofosfato produzido → precisa de doses maiores para atingir nível terapêutico (aciclovir 800 mg 5x/dia para zóster, vs 400 mg 3x/dia para HSV genital)

ACICLOVIR (Zovirax® — GSK; Acivir® — genérico):

• IV: 5-10 mg/kg a cada 8h (urgência — encefalite herpética: 10 mg/kg IV a cada 8h por 14-21 dias)
• VO: biodisponibilidade baixa (10-20%) → dose alta necessária: 400-800 mg 3-5x/dia
• Tópico: creme para herpes labial (uso limitado — benefício modesto)
• Toxicidade: cristalúria e nefrotoxicidade por precipitação em túbulos renais (cristal de aciclovir → obstrução tubular → IRA) → HIDRATAÇÃO obrigatória durante infusão IV; neurotoxicidade (encefalopatia, tremor, agitação) em IR com acúmulo

VALACICLOVIR (Valtrex® — GSK; genérico):

• Pró-fármaco de aciclovir (valil-éster) → absorção oral muito superior (biodisponibilidade 55-70% vs 10-20% do aciclovir) → concentrações plasmáticas similares ao aciclovir IV
• O preferido para uso VO em herpes genital e zóster: valaciclovir 500 mg 2x/dia para episódios de herpes genital; 1g 3x/dia para herpes zoster
• Supressão de herpes genital: valaciclovir 500 mg/dia — reduz transmissão sexual em 48% (NEJM 2004)
• CMV (transplante): valaciclovir 2g 4x/dia como profilaxia (doses altas necessárias para CMV pois CMV TK é diferente — UL97 quinase tem menor afinidade pelo valaciclovir)

PENCICLOVIR e FANCICLOVIR:

• Fanciclovir (Famvir® — Novartis; genérico): pró-fármaco do penciclovir; excelente biodisponibilidade oral (77%); meia-vida intracelular MUITO mais longa que aciclovir (10-20h vs 1-2h) → pode ser dado 3x/dia em vez de 5x/dia para zóster (fanciclovir 250 mg 3x/dia — mais conveniente); cobertura: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HBV

GANCICLOVIR e VALGANCICLOVIR — para CMV:

• Ganciclovir: análogo da guanosina ativado pela UL97 kinase do CMV (não pela TK do HSV); inibe a DNA polimerase do CMV (UL54 gene); disponível IV; toxicidade principal: mielossupressão (neutropenia em 15-40% → reduzir dose ou G-CSF)
• Valganciclovir (Valcyte® — Roche; genérico): pró-fármaco oral do ganciclovir (biodisponibilidade 60%); oral 900 mg 2x/dia para tratamento de retinite CMV, prevenção de CMV em transplantados; igualmente mielossupressor — monitorar hemograma
• Resistência a ganciclovir: mutações em UL97 (impedindo ativação) ou UL54 (DNA pol) → usar foscarnet ou cidofovir

FOSCARNET (Foscavir® — AstraZeneca):

• Análogo do pirofosfato; inibe DNA pol viral diretamente (SEM necessidade de ativação por TK viral → ativo em aciclovir-resistente por mutação de TK!); também inibe DNA pol do CMV, transcriptase reversa do HIV
• Nefrotóxico (quelação de cálcio ionizado → hipomagnesemia, hipocalcemia) → monitorar eletrólitos; uso reservado para HSV e CMV resistentes ao ganciclovir/aciclovir em imunossuprimidos

CIDOFOVIR (Vistide® — Gilead):

• Análogo de nucleotídeo (fosforilado diretamente sem precisar de TK viral); ativo contra todos os herpesvírus + adenovírus + poxvírus
• Nefrotóxico grave → sempre com probenecida e hidratação agressiva; uso muito limitado

Antivirais para influenza — oseltamivir, zanamivir e baloxavir

INFLUENZA — vírus RNA envelopado (família Orthomyxoviridae); epidemias anuais + pandemias históricas:

Ciclo de replicação do influenza e alvos terapêuticos:

1. Hemaglutinina (HA) → liga-se ao ácido siálico na superfície das células respiratórias → endocitose
2. Acidificação do endossomo → ativação da M2 (canal de prótons) → desnaturação da HA → fusão de membranas → liberação do genoma viral no citoplasma
3. O RNA viral entra no núcleo → RNA polimerase viral (complexo PB1+PB2+PA) → transcreve e replica o genoma
4. Proteínas virais sintetizadas, novos genomas replicados → montagem na membrana plasmática
5. Neuraminidase (NA) → cliva o ácido siálico que prende os novos vírus à membrana celular → liberação dos novos vírions para infectar novas células

Classificação: influenza A (cepas H1N1, H3N2, H5N1, H7N9 etc. — pandemias; reservatório em aves/suínos) e influenza B (duas linhagens: B/Yamagata e B/Victoria — somente em humanos; menos variação antigênica)

Quadro clínico: início abrupto com febre alta (38-40°C), calafrios intensos, mialgia grave, cefaleia, tosse seca, mal-estar profundo — "síndrome gripal" clássica; diferente do resfriado comum (gradual, predomina coriza, sem febre alta ou mialgia intensa). Complicações: pneumonia bacteriana secundária (S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae), pneumonia viral primária grave (especialmente influenza A H1N1 pandêmico), miocardite, encefalite, síndrome de Reye (aspirina em crianças — contraindicada)

OSELTAMIVIR (Tamiflu® — Roche; genérico):

Mecanismo: inibidor da neuraminidase (NA) — análogo do estado de transição do ácido siálico → liga-se ao sítio ativo da NA → IMPEDE a clivagem do ácido siálico que prende os vírus à célula → novos vírions ficam presos à superfície celular → sem disseminação para novas células

Eficácia e janela terapêutica:

• Deve ser iniciado dentro de 48 horas do início dos sintomas para máxima eficácia (momento de maior carga viral e replicação)
• Eficácia: redução mediana da duração dos sintomas em 21 horas (meta-análise Cochrane 2014 — Hayashi et al.); mais importante: redução de hospitalização e complicações graves em alto risco (idosos, imunossuprimidos, gestantes, crianças < 2 anos)
• Mesmo após 48h: em pacientes hospitalizados, com doença grave ou de alto risco → continuar prescrevendo (benefício ainda existe em doença grave mesmo tardiamente)
• Profilaxia pós-exposição: 75 mg/dia por 10 dias após contato com influenza confirmado (eficácia 80-90% na profilaxia pós-exposição)

Dose: adultos 75 mg 2x/dia por 5 dias; crianças: dose por peso; IR: ajuste (TFG < 30: 75 mg/dia)

Efeitos adversos: náuseas e vômitos (10-15% — tomar com alimento reduz); neurotoxicidade psiquiátrica (especialmente em adolescentes japoneses — FDA alerta 2006: alucinações, comportamento anormal auto-lesivo — monitorar; relação causal controversa pois influenza em si causa encefalite e alterações neurológicas)

Resistência: mutação H275Y na NA de H1N1 → resistência ao oseltamivir (mantém sensibilidade ao zanamivir); durante pandemia H1N1 2009, cepa H275Y não dominante; monitorar resistência emergente

ZANAMIVIR (Relenza® — GSK): inalatório (pó para inalação 2 discos 2x/dia por 5 dias); mesmo mecanismo que oseltamivir; menos resistência cruzada com H275Y; contraindicado em asma/DPOC graves (broncoespasmo grave com o pó inalatório); formulação IV disponível para influenza grave em pacientes sem resposta ao oseltamivir

BALOXAVIR MARBOXIL (Xofluza® — Roche/Shionogi; aprovado FDA 2018):

Mecanismo novo: inibe a endonuclease cap-dependente PA da RNA polimerase viral → a PA cliva o RNA mensageiro celular para "roubar" as tampas 5\' (cap-snatching) necessárias para iniciar a transcrição dos mRNAs virais → sem mRNAs virais → sem proteínas virais → sem replicação

Vantagem: dose ÚNICA oral (baloxavir 40-80 mg dependendo do peso) → adesão muito superior ao oseltamivir 5 dias

Eficácia: similar ao oseltamivir em duração dos sintomas (CAPSTONE-1 trial, NEJM 2018); pode reduzir carga viral mais rapidamente

Resistência: mutação PA I38T → reduz eficácia do baloxavir; observada mais frequentemente em crianças (maiores geradores de vírus); resistência cruzada com oseltamivir NÃO ocorre (mecanismo completamente diferente)

Indicações: influenza não complicada em adultos e crianças ≥ 12 anos (40 mg dose única se < 80 kg; 80 mg se ≥ 80 kg); aprovado também para alto risco (CAPSTONE-2 trial)

AMANTADINA / RIMANTADINA (inibidores de M2): ativos apenas contra influenza A; resistência quase universal nas cepas H3N2 e H1N1 pandêmico circulantes → NÃO mais recomendados pelo CDC desde 2009; amantadina ainda tem indicação em doença de Parkinson (bloqueio de NMDA)

VACINAS DE INFLUENZA — prevenção, não tratamento:

• Vacina inativada trivalente ou quadrivalente (IM): produzidas em ovos embrionados; composição atualizada anualmente pela OMS baseada nas cepas circulantes no hemisfério oposto; eficácia de 40-60% (variável com o match antígeno-cepa circulante)
• Vacina viva atenuada intranasal (LAIV): para crianças 2-17 anos; contraindicada em imunossuprimidos
• Vacina de dose alta (Fluzone HD): para ≥ 65 anos — dose 4x maior → melhor resposta imune; superior à dose padrão em idosos (estudo NEJM 2014)
• Vacinas de nova plataforma: recombinante (Flublok® — sem ovos; para alergia a ovo grave) e adjuvantada (Fluad® — para ≥ 65 anos)
• Indicação universal: vacinação anual para todos ≥ 6 meses (OMS/CDC); prioritária em gestantes, ≥ 60 anos, crianças < 5 anos, imunossuprimidos, profissionais de saúde, portadores de doença crônica

Perguntas frequentes sobre antivirais para herpes e influenza