Aciclovir, valaciclovir e antirretrovirais (TARV) — antivirais contra herpes e HIV: mecanismo de ação, indicações e conceitos de resistência

Antivirais do herpes — aciclovir, valaciclovir, fanciclovir: ativação viral e inibição de DNA pol

Herpesvírus é uma família de vírus de DNA de dupla fita que inclui: HSV-1 (herpes oral/labial), HSV-2 (herpes genital), VZV (varicela-zóster), CMV (citomegalovírus), EBV (Epstein-Barr), HHV-6, HHV-7, HHV-8 (Kaposi). Todos têm a capacidade de estabelecer latência nos nervos sensoriais (HSV, VZV) ou em células B e monócitos (EBV, CMV) → reativação periódica.

Aciclovir (Zovirax® — Glaxo; genérico) — mecanismo de ativação seletiva:

• Aciclovir é um pró-fármaco → inativo por si só; precisa de ativação enzimática em 3 etapas de fosforilação:

1. Passo 1 (a chave da seletividade): aciclovir → aciclovir-monofosfato, catalisado pela timidina quinase viral (TK viral) — enzima codificada pelos herpesvírus (HSV e VZV); a TK humana não fosforila aciclovir eficientemente → aciclovir se concentra APENAS em células infectadas com herpesvírus
2. Passo 2 e 3: aciclovir-monofosfato → aciclovir-difosfato → aciclovir-trifosfato (ACV-TP), catalisados por quinases celulares do hospedeiro
3. ACV-TP (forma ativa): inibe competitivamente a DNA polimerase viral do herpesvírus (muito maior afinidade por DNA pol viral que por DNA pol humana) → incorporação de ACV-TP no DNA viral → terminação de cadeia (ACV não tem grupo 3'-OH → DNA pol não consegue adicionar próximo nucleotídeo → replicação do DNA viral para)

• Resultado: seletividade dupla (ativado só em células com vírus, age preferencialmente na enzima viral) → toxicidade muito baixa para células humanas não infectadas

Espectro de atividade do aciclovir: HSV-1 e HSV-2 (alta atividade), VZV (atividade menor → doses maiores necessárias), EBV (atividade in vitro mas benefício clínico limitado), CMV (FRACO — TK do CMV tem baixa afinidade por aciclovir → usa ganciclovir para CMV)

Indicações do aciclovir:

• Herpes genital (HSV-2): episódio inicial grave → 200-400 mg 5x/dia × 7-10 dias (ou 400 mg 3x/dia); herpes recorrente: pode abortar ou encurtar episódio se iniciado precocemente (≤48-72h do início das lesões); supressão crônica (recidivas frequentes ≥6/ano): 400 mg 2x/dia continuamente → reduz recorrências em 70-80% e reduz transmissão ao parceiro
• Herpes labial/oral (HSV-1): aciclovir ou valaciclovir acelera cura em casos moderados-graves; profilaxia pré-procedimentos dentários ou dermatológicos em portadores com histórico de recorrência
• Varicela (catapora) em adultos e imunocomprometidos: 800 mg 5x/dia × 5-7 dias (doses maiores que herpes por menor sensibilidade de VZV); crianças imunocompetentes com varicela normal: aciclovir é opcional (benefício marginal) → VARIVAX® (vacina atenuada) = prevenção
• Herpes-zóster (shingles — reativação de VZV): aciclovir 800 mg 5x/dia × 7-10 dias → reduz dor aguda e risco de neuralgia pós-herpética (quanto mais precoce, melhor — iniciar em ≤72h do rash); valaciclovir 1000 mg 3x/dia ou fanciclovir 500 mg 3x/dia preferíveis (esquema simplificado e equivalente em eficácia)
• Encefalite herpética: emergência neurológica → aciclovir IV 10-15 mg/kg q8h × 14-21 dias (reduz mortalidade de 70% para ~20%)
• HSV neonatal: aciclovir IV 20 mg/kg q8h × 14-21 dias

Valaciclovir (Valtrex® — Glaxo; genérico):

• Éster de L-valina do aciclovir → pró-fármaco com biodisponibilidade oral 3-5x maior que aciclovir (54% vs 10-20%) → doses menos frequentes (simplifica adesão)
• Conversão por valaciclovirase intestinal e hepática → aciclovir
• Doses: herpes genital recorrente: 500 mg 2x/dia × 3-5 dias; herpes-zóster: 1000 mg 3x/dia × 7 dias
• PEP de herpes genital para parcerias sorodiscordantes: valaciclovir 500 mg 1x/dia (supressão) reduz transmissão em 48% (Valacyclovir HSV Transmission Study, 2004)

Fanciclovir (Famvir® — Novartis; genérico): pró-fármaco de penciclovir com boa biodisponibilidade oral; similar ao valaciclovir em indicações e eficácia

Resistência ao aciclovir: mutação na TK viral (principal mecanismo — TK mutante não ativa aciclovir) ou mutações na DNA polimerase viral; mais comum em imunocomprometidos com uso prolongado; tratamento de HSV/VZV resistente a aciclovir: foscarnet IV (inibe DNA pol viral diretamente, sem necessidade de ativação por TK) ou cidofovir IV (nucleotídeo pré-fosforilado, não depende de TK para 1ª fosforilação)

Ganciclovir (Cytovene® — Roche; genérico) e valganciclovir (Valcyte® — Roche) para CMV:

• Ganciclovir é análogo de aciclovir com maior atividade anti-CMV; ativado pelo produto do gene UL97 do CMV (quinase viral do CMV — diferente da TK do HSV)
• Indicações: retinite por CMV em imunodeprimidos (AIDS avançada), pneumonite por CMV, colite por CMV pós-transplante; profilaxia de CMV em transplantados (valganciclovir 900 mg/dia)
• Toxicidade: mielossupressão (neutropenia) — limitante; monitorar CBC semanalmente

Antirretrovirais (TARV) no HIV — classes, mecanismo e estratégias modernas

HIV (vírus da imunodeficiência humana) é um retrovírus de RNA de fita simples que infecta células CD4+ (linfócitos T helper, macrófagos, células dendríticas) → depleção progressiva de CD4 → imunodeficiência → AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida).

Ciclo replicativo do HIV e alvos da TARV:

1. Gp120 do HIV → liga-se ao CD4 + co-receptor CCR5 ou CXCR4 → fusão do envelope viral com membrana celular
2. RNA viral entra no citoplasma → Transcriptase Reversa (TR) converte RNA → DNA (daí retrovírus = transcreição reversa do dogma central)
3. DNA viral entra no núcleo → Integrase insere o DNA viral no genoma humano → pró-vírus (permanente)
4. Pró-vírus transcrito → proteínas virais → Protease cliva poliproteínas em proteínas funcionais → partículas virais maduras → brotam e infectam novas células

Classes de antirretrovirais (ARVs):

ITRN — Inibidores de Transcriptase Reversa análogos de Nucleosídeos/Nucleotídeos:

• Pró-fármacos fosforilados dentro da célula → incorporam na cadeia de DNA em construção pela TR → terminação de cadeia (sem grupo 3'-OH, como aciclovir)
• Exemplos: tenofovir alafenamida (TAF) e tenofovir disoproxil fumarato (TDF) — análogos de nucleotídeo de adenosina; emtricitabina (FTC) = análogo de citidina; abacavir (ABC) = análogo de guanosina; lamivudina (3TC) = análogo de citidina; zidovudina (AZT — histórico — 1º antirretroviral aprovado, 1987)
• FTC + TAF ou FTC + TDF = dupla backbone de ITRN em quase todos os regimes modernos de 1ª linha

ITRNN — Inibidores de Transcriptase Reversa não-Nucleosídeos:

• Ligam-se diretamente (não-competitivos) a um sítio alostérico da TR (bolso NNRTI) → mudança conformacional → inibição da TR
• Efavirenz (EFV — Sustiva®/Stocrin®): 1ª linha histórico; efeitos neuropsiquiátricos (pesadelos, confusão mental — concentração pico noturno → tomar ao deitar; geralmente melhoram em 2-4 semanas); teratogênico → contraindicado no 1º trimestre
• Rilpivirina (RPV — Edurant®): mais tolerada que efavirenz; requer refeição para absorção (tomada com alimento ≥400 kcal); interação com IBPs (omeprazol reduz absorção)
• Doravirina (DOR — Pifeltro®): 2ª geração ITRNN; sem efeitos neuropsiquiátricos; sem interação com alimentos

IP — Inibidores de Protease:

• Inibem a protease do HIV → proteínas imaturas → partículas virais não-infecciosas
• Darunavir (DRV — Prezista® — Janssen): principal IP moderno; sempre boosted com cobicistate ou ritonavir em baixa dose (inibe CYP3A4 → aumenta níveis de DRV dramaticamente = farmacocinético booster)
• Ritonavir: IP mas hoje usado primariamente como booster de outros IPs/INSTIs
• Cobicistate (COBI): booster farmacológico (sem atividade antirretroviral própria — apenas inibe CYP3A4)
• IPs com booster: DRV/COBI ou DRV/r (ritonavir 100 mg)
• Toxicidades: dislipidemia (aumento de LDL e triglicerídeos); lipodistrofia com IPs mais antigos (redistribuição de gordura — obsoletos); interações extensas via CYP3A4

IINI — Inibidores de Integrase (INSTIs):

• Inibem a enzima integrase do HIV → DNA viral não se integra no genoma humano
• Dolutegravir (DTG — Tivicay® — ViiV Healthcare): INSTI de 2ª geração; atualmente o principal componente dos regimes de 1ª linha; meia-vida longa → 1x/dia; alta barreira genética à resistência (raramente mutações emergem sob DTG); bem tolerado; leve aumento de peso (encontrado em estudos ADVANCE, NAMSAL); teratogenicidade possível (defeito do tubo neural) → cuidado no 1º trimestre → oferecer alternativa a mulheres em idade fértil sem contracepção segura, informar o risco
• Bictegravir (BIC — componente de Biktarvy® com FTC + TAF): INSTI de 2ª geração similar ao DTG; regime de 1 comprimido por dia
• Raltegravir (RAL — Isentress®): 1ª geração INSTI; 2x/dia; usada em situações especiais (gravidez, interações)
• Cabotegravir (CAB): forma injetável de longa ação (CAB + rilpivirina injetável = Cabenuva® a cada 2 meses = TARV de manutenção injetável)

Regime de 1ª linha no Brasil (PCDT/MS 2023-2024):

• TDF + 3TC + DTG (tenofovir 300 mg + lamivudina 300 mg + dolutegravir 50 mg) = 1 comprimido ao dia = Trivenz® ou genérico (Farmanguinhos/Lafepe) → fornecido gratuitamente pelo SUS/Programa Nacional de DST/AIDS
• Alternativa para mulheres em idade fértil sem contracepção: TDF + 3TC + EFV (ainda disponível); ou substituir DTG por RAL
• Objetivo: carga viral indetectável (HIV RNA < 50 cópias/mL) em 24-48 semanas → mantida indefinidamente → Indetectável = Intransmissível (I=I — consenso científico desde 2017: carga viral indetectável em TARV suprime transmissão sexual do HIV a praticamente zero)

PrEP (Profilaxia Pré-Exposição ao HIV):

• TDF + FTC (Truvada® / genérico) = 1 comprimido/dia antes de exposição de risco → reduz transmissão HIV em 99% em HSH e populações de risco quando tomada corretamente
• Disponível gratuitamente no SUS em Centros de Prevenção (CTA/SAE) para populações elegíveis
• Alternativa: CAB injetável (Apretude® — 600 mg a cada 2 meses) = PrEP injetável — superior ao TDF/FTC em mulheres e comparável em homens (HPTN 083, 084)

PEP (Profilaxia Pós-Exposição):

• Dentro de 72h de exposição ocupacional ou sexual → TDF + 3TC + DTG × 28 dias → reduz transmissão HIV ≥80%

Perguntas frequentes sobre antivirais do herpes e HIV