VEGF, VEGFR e angiogênese tumoral: bevacizumabe, sunitinibe, axitinibe e inibidores de TKI-VEGFR

A família VEGF e neoangiogênese tumoral

Angiogênese tumoral — "switch angiogênico" (Folkman 1971): tumores >1-2 mm necessitam neovascularização para nutrição e oxigenação:

VEGF family (5 membros em humanos):

• VEGF-A (VEGF): principal fator pró-angiogênico; isoformas por splicing (VEGF-A121, 165, 189, 206) — VEGF-A165 é a predominante biologicamente ativa e farmacologicamente relevante
• VEGF-B: angiogênese cardíaca; menos relevante em oncologia
• VEGF-C e VEGF-D: angiogênese linfática e angiogênese de vasos sanguíneos in tumores; VEGFR-3 → linfangiogênese → metástase linfonodal
• PlGF (Placenta Growth Factor): modula VEGF-A, neovascularização inflamatória

VEGFR (receptores de VEGF) — RTKs tipo III:

• VEGFR-1 (FLT-1): alta afinidade por VEGF-A, PlGF, VEGF-B; função mainly em angiogênese inflamatória e hematopoiese; pode ser decoy (sequestrar VEGF sem sinalizar)
• VEGFR-2 (KDR/FLK-1): principal receptor de angiogênese → VEGF-A → autofosforilação → PI3K/AKT (sobrevivência, permeabilidade), MAPK/ERK (proliferação), PLC-γ/PKC → eNOS → NO (vasodilatação, permeabilidade)
• VEGFR-3 (FLT-4): linfangiogênese; VEGF-C e D

Hipóxia e HIF-1α → VEGF-A:

• Em tumores: crescimento rápido → hipóxia central → HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1α) não é degradado por VHL (Von Hippel-Lindau) → transativa gene VEGF-A → mais VEGF-A secretado → mais VEGFR-2 em endotélio → angiogênese
• VHL (supressor tumoral): ubiquitina HIF-1α para degradação quando O₂ normal; mutação/perda de VHL → HIF-1α constitutivamente ativo → VEGF elevado → CCR (carcinoma de células renais de células claras) — VHL mutado em ~90% de CCR

Tumores mais angiodependentes / VEGF alto:

• CCR (carcinoma de células renais) — VHL
• Glioblastoma (GBM) — HIF-1α ativo
• Câncer de ovário, colo de útero, cólon, mama, hepatocelular, neuroblastoma

Bevacizumabe e ramucirumabe: anticorpos anti-VEGF e anti-VEGFR

Bevacizumabe (Avastin® — Roche/Genentech) — anticorpo monoclonal IgG1 humanizado anti-VEGF-A:

Mecanismo: captura VEGF-A circulante e VEGF-A ligado à superfície tumoral → VEGF-A não pode ligar VEGFR-2 → menos angiogênese → "fome" do tumor

Indicações aprovadas (oncologia):

• Cólon metastático (CRC): Hurwitz et al. NEJM 2004 — bevacizumabe + IFL → OS 20.3 vs 15.6 meses; 1ª aprovação FDA 2004 — mudou o tratamento de CRC metastático
• NSCLC (câncer de pulmão não-pequenas células — não-escamoso, não-hemoptise): 1ª ou 2ª linha com carboplatina+paclitaxel
• Glioblastoma (GBM) recorrente: aprovado (2009) mas sem melhora de sobrevida global em 1ª linha (AVAglio e RTOG 0825 → negativos para OS)
• Câncer de mama metastático (HER2-): aprovado retido (CBER 2011 retirou aprovação de câncer de mama mas mantido em outros países)
• Carcinoma de células renais (CCR): bevacizumabe + interferon-α2a vs IFN → AVOREN trial; hoje superado por TKI-VEGFR e ICI
• Ovário (1ª linha com platina/taxano e manutenção): GOG-0218 trial → melhora PFS
• Colo de útero: GOG 0240 — bevacizumabe + quimioterapia → OS 17 vs 13 meses

Efeitos adversos do bevacizumabe:

• Hipertensão (VEGF mantém NO endotelial — sem VEGF → menos NO → HAS): 25-35% grau 1-2, 5-10% grau 3; requer anti-hipertensivo
• Sangramento: protease-peptídeos de estroma tumoral facilitam; hemoptise em tumores pulmonares (contraindicado em câncer de pulmão de células escamosas)
• Tromboembolismo arterial (IAM, AVC): 1-4%; risco em idosos e com doença CV prévia
• Perfuração gastrointestinal: 1-2% em CRC (diverticulose prévia, tumor no sítio)
• Deiscência de ferida: prejudica cicatrização (VEGF é angiogênico → necessário para reparação); suspender 4-8 semanas antes e após cirurgia
• Proteinúria (monitorar urina de 24h se >2+)

Ramucirumabe (Cyramza® — Eli Lilly):

• Anticorpo IgG1 anti-VEGFR-2 (não anti-VEGF-A) — bloqueia receptor
• CCR 2ª linha, gástrico/GEJ 2ª linha (RAINBOW trial: docetaxel + ramucirumabe → melhor OS), NSCLC 2ª linha (docetaxel), CRC 2ª linha

TKIs anti-VEGFR: sorafenibe, sunitinibe, axitinibe, cabozantinibe

TKIs anti-VEGFR orais (Multi-target) — moléculas pequenas que inibem o domínio quinase intracelular dos VEGFRs (e outros alvos como PDGFR, KIT, RET):

Sorafenibe (Nexavar® — Bayer) — 1ª TKI aprovada para sólidos:

• Multi-quinase: VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3, RET, RAF (BRAF/CRAF — anti-proliferativo adicional)
• Carcinoma Hepatocelular (HCC) 1ª linha: SHARP trial (OS 10.7 vs 7.9 meses) — até então sem tratamento sistêmico eficaz; 1ª aprovação 2007
• CCR (carcinoma de células renais): 2ª linha pós-IFN-α; substituído por sunitinibe/axitinibe + ICI
• Câncer de tireoide (diferenciado refratário a RAI)
• Toxicidade: Hand-foot syndrome (HFS — eritrodisestesia palmo-plantar): bolhas e descamação palmar/plantar; HAS, diarreia, fadiga, alopecia

Sunitinibe (Sutent® — Pfizer) — anti-VEGFR-1/2/3, PDGFR-α/β, KIT, FLT-3, CSF-1R, RET:

• CCR de células claras 1ª linha (MOTZER trial NEJM 2007: OS 26.4 vs 21.8 meses vs IFN); hoje combinado com ICI
• Tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs): aprovado
• GIST resistente/intolerante a imatinibe: aprovado
• Dose: 50 mg/dia 4 semanas on / 2 weeks off (esquema 4/2) ou 37.5 mg/dia contínuo
• Toxicidade: HAS, HFS, fadiga, hipotireoidismo (50% — monitorar TSH; tratar com levotiroxina), hepatotoxicidade, mielossupressão, QTc prolongado

Axitinibe (Inlyta® — Pfizer) — anti-VEGFR-1/2/3 mais seletivo (menor off-target):

• CCR (2ª linha pós-sunitinibe: AXIS trial); hoje 1ª linha em combinação com pembrolizumabe (KEYNOTE-426) ou avelumabe (JAVELIN-101) → ICI+TKI como padrão
• HAS mais comum (mais seletivo para VEGFR-2 → mais pressão); dose ajustada por PA

Cabozantinibe (Cabometyx® / Cometriq®) — Exelixis:

• VEGFR-2/3, MET, AXL, KIT, RET — espectro interessante em tumores dependentes de MET/AXL (que escapam de TKI-VEGFR)
• CCR 1ª e 2ª linha (METEOR trial: cabozantinibe > everolimus em 2ª linha; CheckMate 9ER: nivolumabe+cabozantinibe > sunitinibe 1ª linha)
• Hepatocelular 2ª linha: CELESTIAL trial → OS 10.2 vs 8.0 meses vs placebo
• Medular e câncer diferenciado de tireoide refratário
• Câncer de próstata metastático (Cometriq 140 mg)

Nintedanibe (Ofev® / Vargatef® — Boehringer Ingelheim):

• VEGFR-1/2/3 + PDGFR + FGFR — aprovado para Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) (inibe fibroblastos) e câncer de pulmão (LUME-Lung 1 com docetaxel)

Lenvatinibe (Lenvima® — Eisai/MSD):

• VEGFR-1/2/3, FGFR-1-4, PDGFR-α, KIT, RET → câncer de tireoide (SELECT trial), HCC 1ª linha (REFLECT trial vs sorafenibe) — não-inferior em OS; RCC 1ª linha (lenvatinibe + everolimus ou + pembrolizumabe: KEYNOTE-581)

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Papel dos peptídeos endógenos na regulação da angiogênese

Controle endógeno da angiogênese — equilíbrio entre fatores pró e anti-angiogênicos:

Fatores anti-angiogênicos endógenos (fragmentos peptídicos):

• Angiostatina (fragmento de plasminogênio, kringle 1-4): inibe proliferação endotelial e induz apoptose via α-enolase
• Endostatina (fragmento C-terminal do colágeno XVIII): inibe migração endotelial via integrina α5β1, aumenta TSP-1; endostatina recombinante (Endostar®) aprovada na China para NSCLC
• Trombospondina-1 (TSP-1): glicoproteína matricial — inibe VEGF via CD36 → apoptose endotelial; p53 ativa TSP-1; perda de p53 → menos TSP-1 → mais angiogênese
• Vasostatina (fragmento de calreticulina): anti-angiogênica

Peptídeos endógenos pró-angiogênicos além do VEGF:

• Angiopoietinas (Ang-1, Ang-2): Ang-1 via Tie2 → estabilização vascular (maturação); Ang-2 → desestabilização, sensibilização ao VEGF → angiogênese tumoral; Faricimab (anticorpo dual anti-VEGF-A+Ang-2 — aprovado para DMI e RDP) → melhor que ranibizumabe
• PDGF-B: PDGFR-β nos pericitos → maturação dos vasos → sem pericitos, vasos são frágeis e "leaky"
• FGF-2 (bFGF): receptor FGFR-1/2 em endotélio → proliferação, migração; via de escape quando VEGF é inibido → justifica TKIs multi-alvo que incluem FGFR (nintedanibe)
• SDF-1 (CXCL12)/CXCR4: recruta progenitores endoteliais da medula → neovascularização

BPC-157 e angiogênese:

• BPC-157 demonstra efeitos pró-angiogênicos em modelos de isquemia e cicatrização — mecanismo: VEGF-A upregulation localizado, EGF-R e FAK (Focal Adhesion Kinase) ativação
• Paradoxalmente, não demonstra promoção de crescimento tumoral em modelos animais existentes — possível seletividade para tecido isquêmico/danificado vs tumoral; dados insuficientes em humanos
• Potencial terapêutico: cicatrização de úlceras, isquemia muscular, fístulas — onde angiogênese reparadora é desejável

Ranibizumabe, bevacizumabe intraocular e aflibercept (para doenças retinianas):

• DMI (Degeneração Macular por Idade) neovascular e RDP (Retinopatia Diabética Proliferativa): neovascularização patológica na retina via VEGF-A
• Ranibizumabe (Lucentis®): fragmento Fab anti-VEGF-A — injeção intraocular; aprovado 2006; ANCHOR e MARINA trials
• Bevacizumabe intravítreo (off-label): muito usado por custo (100x menor) — CATT trial: similar em eficácia ao ranibizumabe
• Aflibercept (Eylea®): proteína de fusão VEGFR-1/2:Fc → captura VEGF-A, VEGF-B e PlGF — alta afinidade; VIEW 1 e 2 trials → não-inferior ao ranibizumabe com menos injeções
• Faricimab (Vabysmo®): anticorpo bispecífico anti-VEGF-A + anti-Ang-2 → mais durável (até 4 meses entre injeções); TENAYA e LUCERNE trials
• Ranibizumabe port-delivery implant (Susvimo®): refill a cada 6 meses vs injeção mensal

Perguntas frequentes sobre VEGF e angiogênese