PTH e o eixo de regulação do cálcio
PTH (Paratormônio / Paratireoidina) — polipeptídeo de 84 aa secretado pelas glândulas paratireoides (4 glândulas, posterior à tireoide) em resposta à hipocalcemia:
Regulação da secreção de PTH:
- Receptor sensor de cálcio (CaSR — Calcium-Sensing Receptor): receptor GPCR acoplado a Gq na membrana das células paratiroideas — detecta Ca²⁺ extracelular
- Quando Ca²⁺ cai → CaSR menos ativo → menos Gq → menos IP3/PKC → mais PTH secretado
- Quando Ca²⁺ sobe → CaSR ativo → suprime PTH
- PTH secretado em pulsos; meia-vida ~2-4 min
Efeitos do PTH nos tecidos-alvo:
Rim (aumento do Ca²⁺ sérico):
- Túbulo distal: ↑ reabsorção de Ca²⁺ (via TRPV5 canais)
- Túbulo proximal: ↓ reabsorção de Pi (fosfato) → fosfatúria → ↓ Pi sérico
- Ativa 1α-hidroxilase → converte 25-OH-vitamina D → 1,25-(OH)₂-vitamina D (calcitriol) → absorção intestinal de Ca²⁺ e Pi
Osso (efeito paradoxal de acordo com a exposição):
- PTH contínuo/alto (como no hiperparatiroidismo): estimula osteoclastos (via RANKL em osteoblastos) → reabsorção óssea → ↑ Ca²⁺ e Pi sérico
- PTH pulsátil/baixo (como em teriparatida terapêutica, SC diária): estimula osteoblastos → síntese de matriz óssea → anabolismo ósseo
Intestino (indireto via calcitriol): ↑ absorção intestinal de Ca²⁺ e Pi
Calcitonina (hormônio contrarregulador):
- Secretada pelas células C parafoliculares da tireoide em resposta à hipercalcemia
- Inibe osteoclastos agudamente → ↓ Ca²⁺ sérico
- Efeito clínico modesto a longo prazo (receptor dessensibiliza)
- Uso: hipercalcemia aguda, doença de Paget (alta renovação óssea), analgesia em fraturas vertebrais osteoporóticas (mecanismo neurológico)
Receptor PTH1R e sinalização
Receptor PTH1R (PTH/PTHrP Receptor Tipo 1) — GPCR Classe B (família B de receptores com domínio extracelular longo):
Ligantes:
- PTH (84 aa, mas fragmento ativo é PTH 1-34)
- PTHrP (Parathyroid Hormone-related Protein) — produzida por tecidos normais (keratinocitos, mamas, placenta) e muitos tumores
- PTHrP de tumores → hipercalcemia humoral da malignidade (HHM) — mais comum causa de hipercalcemia em câncer - PTHrP local → crescimento de cartilagem de crescimento (placa de crescimento), diferenciação de tecido mamário, relaxamento uterino
Sinalização do PTH1R (acoplamento dual Gs + Gq):
- Via Gs/cAMP/PKA (predominante, anabolismo ósseo): Gs → adenilil ciclase → cAMP → PKA → fosforila CREB e outros fatores → proliferação e diferenciação de osteoblastos; inibe apoptose de osteoblastos; ativa Runx2 (fator mestre osteoblástico)
- Via Gq/PLC/PKC: IP3 → Ca²⁺ intracelular; PKC → ativação de MAP quinases; contribui para efeitos renais
- β-arrestina: internaliza o receptor; também ativa ERK independente de G-proteína
Mutações de PTH1R:
- Mutação ativadora (Blomstrand osteocondrodisplasia — rara): PTH1R constitutivamente ativo → crescimento ósseo acelerado e letal no feto
- Mutação inativadora (pseudohipoparatiroidismo tipo Ia / Síndrome de Albright): resistência ao PTH (PTH alto mas Ca baixo) — osteodistrofia hereditária de Albright
PTHrP e lactação:
- Na lactação, as células mamárias produzem PTHrP → PTH1R no osso materno → mobilização de Ca²⁺ para o leite
- Mulheres lactantes perdem 3-5% de massa óssea/mês (recuperada pós-desmame)
CaSR e seu papel clínico:
- CaSR é alvo de calcimiméticos:
- Cinacalcet (Sensipar®): agonista alostérico positivo do CaSR → simula Ca²⁺ alto → suprime PTH → aprovado para hiperparatiroidismo primário/secundário e carcinoma de paratireoide - Etelcalcetida: calcimimético IV para hiperparatiroidismo secundário em diálise
Hiperparatiroidismo: primário, secundário e terciário
Hiperparatiroidismo Primário (HPTP):
- Produção autônoma excessiva de PTH (independente de hipocalcemia)
- Causas: adenoma único (85%), hiperplasia de 4 glândulas (10-15%), carcinoma (<1%), MEN1/MEN2A (síndromes de neoplasia endócrina múltipla)
Manifestações:
- "Ósseo, abdominal, psíquico e monosintomático" (mnemônico clássico)
- Hipercalcemia: pedras (nefrolitíase, nefrocalcinose), ossos doloridos (osteíte fibrosa cística grave — rara hoje), gemidos (sintomas neuropsiquiátricos — depressão, fadiga, confusão), gemidos gastrointestinais (náusea, obstipação, pancreatite, úlcera péptica via gastrina estimulada por Ca²⁺)
- Formas leves: hipercalcemia assintomática em exame de rotina (mais comum atualmente, pelo rastreamento bioquímico)
Diagnóstico:
- Ca sérico aumentado + PTH inapropriadamente alto (PTH alto OU normal-alto com Ca elevado)
- Hipercalciúria (25-30%), PTH-intacto > 65-70 pg/mL com Ca > 10.5 mg/dL → diagnóstico
- Diferenciar de hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) — mutação inativadora de CaSR → razão Ca-urina/Ca-créatinina <0.01 → cirurgia contraindicada
Tratamento:
- Cirúrgico (paratireoidectomia): cura definitiva em 95-98% dos casos — indicado se: Ca >1 mg/dL acima do LSN, TFG <60, T-score <-2.5, nefrolitíase, < 50 anos
- Cinacalcet (Sensipar®): normaliza Ca sérico em ~73% mas não melhora DMO substancialmente; para pacientes inoperáveis
Hiperparatiroidismo Secundário (HPTS):
- PTH elevado em resposta a hipocalcemia crônica (deficiência de VD, DRC)
- Em DRC avançada: fósforo retido → ↓ Ca → ↑ PTH; calcitriol reduzido → menos absorção de Ca; FGF-23 ↑ → suprime VD e CaSR
- Tratamento: suplementação de VD (calcitriol/paricalcitol), controle do fósforo (quelantes), cinacalcet/etelcalcetida
Hipoparatiroidismo:
- Causa: pós-cirurgia de tireoide/paratireoide (mais comum), autoimune, radiação
- Hipocalcemia → cãibras, parestesias, Chvostek/Trousseau, tetania, convulsões
- Tratamento: cálcio + calcitriol VO; PTH (1-84) recombinante (Natpara®): aprovado 2015 — poupar calcitriol, prevenir hipercalciúria e nefrocalcinose
Teriparatida e abaloparatida: anabólicos ósseos
Osteoporose — abordagem farmacológica:
Antiabsortivos (mais usados, reduzem reabsorção):
- Bisfosfonatos (alendronato, risedronato, zoledronato, ibandronato): inibem farnesil-pirofosfato sintase nos osteoclastos → apoptose; reduzem fraturas vertebrais 40-70%, não-vertebrais 25-40%, quadril 35-50%
- Denosumab (Prolia®): anticorpo anti-RANKL → inibe maturação de osteoclastos → maior benefício em T-score muito baixo e DRC; FREEDOM trial — redução de fraturas vertebrais 68%, quadril 40%
- SERMs (raloxifeno): anti-reabsortivo em osso, reduz fratura vertebral mas não quadril
Anabólicos ósseos (constroem osso novo — únicos aprovados):
Teriparatida (Forteo® — Eli Lilly) — PTH (1-34) recombinante:
- Fragmento N-terminal do PTH contendo o domínio ativo para PTH1R
- 20 μg SC/dia por até 2 anos
- Mecanismo: pulso de cAMP/PKA via PTH1R → estimula osteoblastos mais que osteoclastos → síntese de matriz colágena → mineralização → ↑ DMO 9-13% em coluna lombar (vs 5-8% dos bisfosfonatos)
- Fracturas vertebrais: redução de 65%; não-vertebrais: 53% (FPT trial — 2001, NEJM)
- Indicado: osteoporose grave (T-score <-2.5 + fratura ou <-3.0), falha de antiabsortivos, osteoporose por glucocorticoides
- Efeitos adversos: hipercalcemia transitória (geralmente assintomática — checar 16h após 1ª dose), náusea, câimbras, dor lombar transitória
- Caixa preta (FDA): osteossarcoma em ratos com doses altas por toda a vida → contrindicado em Paget, doença óssea metastática, hipercalcemia, crianças/adolescentes, exposição prévia à radiação óssea
Abaloparatida (Tymlos® — Radius Health) — análogo de PTHrP (1-34):
- Acoplamento preferencial a conformação RG do PTH1R (G-proteína) vs conformação R0 (β-arrestina) → menos ativação de osteoclastos que PTH integral
- 80 μg SC/dia por até 2 anos
- ACTIVE trial (2016): redução de fraturas vertebrais 86%, não-vertebrais 43% vs placebo; superior à teriparatida em end-points de fraturas não-vertebrais
Romosozumab (Evenity® — UCB/Amgen) — anti-esclerostina:
- Anticorpo monoclonal que bloqueia esclerostina (inibidor de Wnt/β-catenina em osteócitos) → ↑ formação óssea + ↓ reabsorção simultaneamente (dual mechanism)
- 210 mg SC/mês por 12 meses; seguido de antirreabsortivo
- ARCH trial: superior ao alendronato em fraturas vertebrais (48% de redução) e não-vertebrais
- Caixa preta: ↑ risco cardiovascular (ARCH trial: 2.5% vs 1.9% MACE no grupo romosozumab) → evitar em IAM/AVC recente
Conheça peptídeos ósseos e de recuperação em nosso catálogo.