JAK1/2 e STAT3: inibidores de JAK (baricitinibe, tofacitinibe, ruxolitinibe) em AR, mielofibrose e dermatite

Via JAK-STAT: transdução de sinal de citocinas

Via JAK-STAT (Janus Kinase – Signal Transducer and Activator of Transcription) — principal via de sinalização de citocinas, interferons e hematopoietinas:

Família JAK (4 membros):

• JAK1: amplamente expresso — associado a receptores de IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IFN-α/β, IFN-γ, gp130-receptores
• JAK2: eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO), GH, prolactina, IL-3, IL-5, GM-CSF — hematopoiese central
• JAK3: cadeia γc (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) — imunidade linfocitária; expressa predominantemente em células hematopoéticas
• TYK2: IL-12, IL-23, IFN-α/β, IL-10 — imunidade inata, diferenciação Th1/Th17

Família STAT (7 membros):

• STAT1: IFN-γ → imunidade viral, anti-tumoral
• STAT2: IFN-α/β → resposta antiviral
• STAT3: IL-6, IL-10, IL-22, EGF, GH, leptina → inflamação, oncogênese, angiogênese
• STAT4: IL-12, IL-23 → Th1 diferenciação
• STAT5a/b: IL-2, EPO, GH, prolactina → hematopoiese, proliferação
• STAT6: IL-4, IL-13 → Th2, IgE, alergia

Mecanismo de ativação JAK-STAT:

1. Citocina → receptor de membrana (tipo I ou II) → dimerização/oligomerização de receptor
2. JAKs pré-associados ao receptor → auto e trans-fosforilação (ativação)
3. JAKs ativados → fosforilam resíduos de tirosina no receptor → sítios de docking
4. STATs recrutados via SH2 → fosforilados pelo JAK em Y → STATs dimerizam
5. Dímero STAT → núcleo → liga GAS (Gamma-activated sequences) ou ISRE → transcrição de genes-alvo

Regulação negativa:

• SOCS (Suppressors Of Cytokine Signaling): proteínas que inibem JAK (SOCS1-7, CIS) — feedback negativo (STAT3 ativa SOCS3)
• SHP fosfatases: desfosforilam JAK e STAT
• PIAS (Protein Inhibitor of Activated STAT): bloqueiam STATs no núcleo

Mutação JAK2 V617F:

• Mutação de ganho de função em ~95% dos pacientes com Policitemia Vera (PV) + 50% Mielofibrose (MF) + 50% Trombocitemia Essencial (TE)
• JAK2 V617F: constitutivamente ativo → EPO-independente, proliferação de linhagem mieloide → neoplasias mieloproliferativas (NMPs)

Inibidores de JAK (jakinibs) para neoplasias mieloproliferativas

Ruxolitinibe (Jakafi® / Jakavi® — Incyte/Novartis) — 1º jakinib aprovado (FDA 2011):

• Inibidor potente de JAK1 e JAK2 (IC50 ~3 nM para JAK2)
• Mielofibrose primária e secundária: reduz esplenomegalia (volume do baço) em 42-56% vs 0-1% placebo (COMFORT-I e II trials); reduz sintomas (fadiga, suor noturno, prurido, cachexia) via redução de citocinas inflamatórias; melhora sobrevida em MF de risco intermediário/alto
• Policitemia Vera refratária a hidroxiureia: controla HT, hematócrito, reduz splenomegalia e sintomas (RESPONSE trial)
• GVHD aguda (grade III-IV) refratária a esteroide: aprovado 2019 (REACH2 trial: ruxolitinibe > BAT — Best Available Therapy)
• GVHD crônica refratária: aprovado 2021 (REACH3 trial)
• Efeitos adversos: anemia (JAK2 necessário para eritropoiese — LDAC de RBC, transfusão), trombocitopenia, infecção (herpes zoster — profilaxia com aciclovir/valaciclovir recomendada), lipídeos

Fedratinibe (Inrebic® — Bristol-Myers Squibb):

• JAK2 + FLT3 inibidor → mielofibrose (JAKARTA trials); alternativa ao ruxolitinibe

Pacritinibe (Vonjo® — CTI BioPharma):

• JAK2 + IRAK1 inibidor → MF com trombocitopenia severa (<50.000) — menos toxicidade hematológica (FDA aprovado 2022 em MF com plaquetas baixas)

Momelotinibe (Ojjaara® — GlaxoSmithKline):

• JAK1 + JAK2 + ACVR1 (activin receptor) inibidor → MF com anemia (ACVR1 inibição reduz hepcidina → melhora anemia); aprovado FDA 2023; SIMPLIFY e MOMENTUM trials

Jakinibs em artrite reumatoide e doenças inflamatórias

Tofacitinibe (Xeljanz® — Pfizer) — 1º jakinib aprovado para Artrite Reumatoide (AR):

• JAK1 e JAK3 inibidor (> JAK3 seletividade inicial, mas significativo em JAK1 em concentrações terapêuticas)
• Mecanismo em AR: bloqueia IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21 (γc citocinas) via JAK3; e IL-6 (JAK1) → menos ativação de Th17, menos TNF, menos inflamação sinovial
• 5 mg ou 11 mg (XR) 2x/dia oral → redução de DAS28, ACR20/50/70 — não-inferor a adalimumabe em muitos trials
• ORAL Surveillance (2019-2022): comparação com anti-TNF em pacientes de ≥50 anos com risco CV → tofacitinibe: não-inferior em eficácia, mas maior risco de MACE e cânceres (aumento de 1.33x e 1.48x) → FDA adicionou Black Box Warning (2021) em todos os jakinibs: MACE, câncer, trombose, morte — verificar estado de vacinação, histórico de malignidade

Baricitinibe (Olumiant® — Eli Lilly/Incyte):

• JAK1 e JAK2 inibidor — mais seletivo para JAK1/JAK2 vs JAK3
• Aprovado: AR moderada-grave (BEAM, RA-BEACON trials), COVID-19 grave (via IL-6/JAK1/STAT3 inflamação — ACTT-2: baricitinibe + remdesivir > remdesivir sozinho), Alopecia Areata (BRAVE-AA1/2 — 1ª terapia sistêmica aprovada pela FDA para AA grave, 2022)
• 2 mg ou 4 mg 1x/dia → praticidade; ADA score superior em muitos desfechos vs tofacitinibe + methotrexate em ATRAS trial

Upadacitinibe (Rinvoq® — AbbVie):

• JAK1-seletivo — maior seletividade que baricitinibe/tofacitinibe
• Potência superior em eficácia para AR, Doença de Crohn (SELECT-CD), Colite Ulcerativa (SELECT-ULCERATIVE trial), Dermatite Atópica (Measure Up 1/2), Psoríase em placa, Espondiloartrite
• 15 mg ou 30 mg 1x/dia
• SELECT-COMPARE: upadacitinibe 15 mg superior ao adalimumabe em ACR20/50/70 na AR

Abrocitinibe (Cibinqo® — Pfizer) e Upadacitinibe (Rinvoq®) para Dermatite Atópica:

• Dermatite atópica: via Th2 (IL-4/IL-13 via JAK1/TYK2) → prurido, inflamação; jakinibs JAK1 → reduzem prurido em 24-48h (versus 2-4 semanas de biológicos)
• Abrocitinibe 100-200 mg/dia: JADE MONO e JADE COMPARE vs dupilumabe

Deucravacitinibe (Sotyktu® — BMS):

• TYK2 alostérico inibidor — mecanismo inovador (sítio regulatório, não catalítico → mais seletivo)
• Via TYK2: IL-12 (Th1), IL-23 (Th17) → psoriasis, PsA
• POETYK PSO-1/2: superior ao apremilast em PASI 75, aprovado para psoríase moderada-grave 2022
• Sem risco aumentado de MACE/câncer identificado até agora (TYK2 não requerido para hematopoiese como JAK2)

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Segurança dos jakinibs e comparação com biológicos

Comparação Jakinibs vs. Biológicos (anti-TNF, anti-IL-6, anti-CD20, CTLA4-Ig):

Vantagens dos jakinibs:

• Oral (vs SC/IV dos biológicos) — praticidade e adesão
• Início de ação rápido (prurido na DA: horas; articulações: dias-semanas)
• Menor imunogenicidade (pequenas moléculas vs proteínas)
• Custo eventual genérico (tofacitinibe já tem genérico nos EUA)

Desvantagens/Cuidados dos jakinibs:

• ORAL Surveillance warning: MACE e malignidades em ≥50 anos com fator de risco CV → preferir anti-TNF nesse perfil (ou selecionar paciente)
• Trombose venosa (TEV): sinal de alerta especialmente com tofacitinibe e doses altas → FDA boxed warning para VTE; menos claro para jakinibs mais recentes e doses menores
• Herpes Zoster (HZ): risco 2-4x maior que anti-TNF → profilaxia com vacina Shingrix (zoster recombinante) antes de iniciar; e aciclovir profilático se imunocomprometido
• Infecções oportunistas: TB (rastreio obrigatório), pneumocistose, CMV, EBV — similar a biológicos
• Interações: inibidores de CYP3A4 (claritromicina, cetoconazol) aumentam exposição de tofacitinibe

Posição nas diretrizes (AR):

• ACR 2021: convencional (metotrexate first) → falha → anti-TNF OU abatacept OU tofacitinibe/baricitinibe (escolha por preferência/perfil do paciente) → 2ª linha: jakinibs com aviso se ≥50 anos + fator de risco CV/câncer → preferir biológico
• EULAR: flexível — jakinib ou biológico como 2ª linha após csDMARD

Checkpoint: avaliação pré-jakinibs:

1. PPD/QuantiFERON (TB) — tratar LTBI antes
2. Hemograma (anemia, trombocitopenia — JAK2)
3. Lipídeos (monitorar 4-8 sem após início)
4. Vacinas: HZ (Shingrix idealmente antes), influenza anual, pneumococo
5. Histórico de malignidade, TEV, AVC/IAM — ponderar alternativas

Perguntas frequentes sobre inibidores de JAK