IGF-1, IGF-2 e receptor IGF-1R: sinalização de crescimento, GH, longevidade e câncer

Eixo GH-IGF-1 e síntese de IGF-1

Eixo Somatotrófico (GH-IGF-1) — regulação de crescimento e metabolismo:

Hierarquia hormonal:

1. GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone): hipotálamo → pituitária anterior → estimula liberação de GH
2. Somatostatina (SST): hipotálamo → pituitária → inibe GH
3. Grelina: estômago + hipotálamo → GHSR-1a (receptor secretagogo de GH) → estimula GH
4. GH (Growth Hormone / Somatotropina): glicoproteína 22 kDa, 191 aa; secretado pela pituitária anterior em pulsos (pico noturno, 1ª hora de sono profundo) → fígado + outros tecidos
5. IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1 / Somatomedina C): produzido pelo fígado em resposta ao GH → circulação → tecidos → feedback negativo sobre hipotálamo e pituitária

GH direto vs. IGF-1 mediado:

• Alguns efeitos do GH são diretos (via receptor de GH — JAK2/STAT5): lipolítico (↑ lipólise), diabetogênico (↑ resistência à insulina), imunológico
• Efeitos anabólicos/crescimento: mediados principalmente via IGF-1 hepático e local

Síntese de IGF-1:

• Hepático (endócrino): GH → receptor GHR (JAK2/STAT5) → transcrição de IGF-1 → secretado na circulação (75-85% do IGF-1 plasmático)
• Local/parácrino: músculo, osso, cartilagem, SNC sintetizam IGF-1 localmente — ação autócrina/parácrina em resposta a GH local e outros estímulos (exercício, nutrição)

Valores e variações:

• IGF-1 plasmático: pico na puberdade (~400-800 ng/mL no pico de crescimento), declina com a idade; referências por idade e sexo
• Adultos 25-40 anos: ~180-250 ng/mL (varia por laboratório)
• Adultos >60 anos: ~80-150 ng/mL (declínio fisiológico)
• Deficiência de GH: IGF-1 baixo + baixa estatura na infância; em adultos → sarcopenia, fadiga, dislipidemia
• Acromegalia: IGF-1 muito elevado (>3-4x LSN) → diagnóstico

IGF-2:

• Expressão predominante na vida fetal (crescimento placentário, desenvolvimento)
• Imprimido (imprinting): expresso apenas pelo alelo paterno (via IGF2/H19 DMR)
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann: bi-alélica de IGF-2 → macrossomia, organomegalia, tumor de Wilms

IGFBPs: moduladores da ação do IGF-1

IGFBPs (Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) — família de 6 proteínas de alta afinidade para IGF-1 e IGF-2:

IGFBP-3 (predominante no plasma):

• Liga ~80% do IGF-1 circulante em complexo ternário: IGFBP-3 + ALS (Acid-Labile Subunit) + IGF-1 → 150 kDa
• Prolonga meia-vida do IGF-1 de <10 min para ~16h
• Regulada por GH, insulina, nutrição
• IGFBP-3 proteolisada (por PSA, calicreínas) → libera IGF-1 nos tecidos

IGFBP-1:

• Marcador inverso de insulina (insulina suprime IGFBP-1 → RI → IGFBP-1 baixo → mais IGF livre → crescimento)
• Eleva-se no jejum e hipoglicemia

IGFBP-2: expressão fetal elevada; correlação inversa com obesidade e RI; pode ter funções anti-tumoral

IGFBPs ações independentes de IGF:

• Receptores nucleares para IGFBPs (IGFBP-3 entra no núcleo → liga RXR-α → ações anti-proliferativas independentes)
• IGFBP-5: pró-sobrevivência em algumas células

Modulação terapêutica do eixo GH-IGF-1:

Análogos de GH (para deficiência):

• Somatropina recombinante (Genotropin®, Saizen®): SC 6-7x/semana ou diária; indicações: deficiência de GH pediátrica (baixa estatura), Turner, Prader-Willi, deficiência de GH adulto, Síndrome de intestino curto
• Somapacitan (Sogroya®), Lonapegsomatropin (Skytrofa®): GH de ação prolongada — dose semanal; criança: não-inferior à somatropina diária, adesão melhor

Antagonistas de GH (para acromegalia):

• Pegvisomant (Somavert®): GH mutado que compete pelo receptor GHR mas não ativa sinalização → bloqueia → reduz IGF-1 → aprovado para acromegalia resistente a análogos de SST

Análogos de somatostatina (para acromegalia):

• Octreotide (Sandostatin®, Sandostatin LAR®): inibe secreção de GH via SST5 receptor → reduz GH e IGF-1; controla acromegalia
• Lanreotide (Somatuline®): similar, formulação de ação prolongada (injeção mensal)
• Pasireotide (Signifor®): pangossomatostatin (SST1-5) → mais potente, aprovado para Cushing doença também

IGF-1 recombinante:

• Mecasermina (IPLEX® / Increlex®): rhIGF-1 — aprovado para insuficiência primária de IGF-1 (receptor GH defeituoso, anticorpos anti-GH) → crescimento em crianças; também usado em resistência severa à insulina (receptoropatia de insulina)

IGF-1, longevidade e câncer

IGF-1 e longevidade — o paradoxo:

Organismos modelo:

• C. elegans: mutação de daf-2 (receptor IGF-like) → vida 2x mais longa; daf-16 (FOXO) necessário
• Camundongos Ames dwarf e Little (GH-deficientes): 40-50% mais longos; camundongos Laron (GHR knockout): 50% mais longos; intolerantes à insulina mas longevos
• Interpretação: via IGF-1/PI3K/AKT → inibe FOXO → menos autofagia/reparo de DNA → envelhecimento mais rápido; redução de sinalização IGF-1 → ativa FOXO → mais longevidade

Humanos — síndrome de Laron:

• Deficiência congênita de receptor de GH (GHR) → IGF-1 muito baixo → baixa estatura
• Ecuadorianos com Laron: menor incidência de câncer e diabetes (5 casos de câncer em 100 pessoas vs 17% na população controle) → dados de Guevara-Aguirre (2011, SciTransl Med)
• Porém: não vivem mais (acidentes, maior adiposidade, outros fatores)

IGF-1 moderado vs extremos:

• Meta-análises mostram curva em U: IGF-1 muito baixo → maior mortalidade cardiovascular e por causas gerais; IGF-1 muito alto → maior risco de câncer
• Faixa ótima controversa — difícil isolar de outros fatores

IGF-1 e câncer:

• IGF-1R superexpresso em muitos tumores (mama, próstata, cólon, pulmão)
• IGF-1 → PI3K/AKT/mTOR → proliferação, sobrevivência celular, inibição de apoptose → crescimento tumoral
• Hiperinsulinemia crônica (DM2/obesidade) → suprime IGFBP-1/3 → mais IGF-1 livre → crescimento tumoral
• Inibidores de IGF-1R (ganitumab, cixutumumab, figitumumab) — trials em sarcoma de Ewing (IGF-1R amplificado), outros tumores — resultados modestos, resistência via PI3K/mTOR

Exercício, nutrição e IGF-1:

• Exercício de força: ↑ IGF-1 muscular local → hipertrofia muscular (mecanismo mediado por AMPK e mTOR)
• Restrição calórica: ↓ IGF-1 hepático (proteína alimentar é drive principal de IGF-1 hepático) → menor sinalização mTOR → mais autofagia
• Dieta com alta proteína → ↑ IGF-1; vegetarianos têm IGF-1 ~13% menor que onívoros

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Acromegalia e deficiência de GH em adultos

Acromegalia — excesso de GH (e IGF-1) em adultos:

Causa: adenoma somatotrófico da pituitária (>95% dos casos) — produção autônoma de GH

Manifestações:

• Crescimento de mãos, pés, proeminências ósseas faciais (arcadas supraorbitárias, mandíbula)
• Macroglossia, aumento de partes moles (lábios, nariz)
• Síndrome do túnel do carpo (compressão de nervo mediano)
• HAS, cardiopatia (cardiomiopatia acromegálica), DM2 (GH antagoniza insulina)
• Apneia do sono (50-80%)
• Risco aumentado de pólipos e câncer de cólon → colonoscopia ao diagnóstico e acompanhamento

Diagnóstico:

• IGF-1 elevado para idade/sexo + GH não suprimido com TTOG (>0.4 ng/mL após 75g glicose)
• RM pituitária → adenoma

Tratamento:

1. Cirurgia transesfenoidal: cura em 40-80% (microadenomas); padrão de 1ª linha
2. Análogos de SST (octreotide LAR/lanreotide): normalizam IGF-1 em 40-55%; primeira escolha farmacológica
3. Pegvisomant: antagonista GHR → normaliza IGF-1 em 90% dos casos refratários
4. Cabergolina (agonista dopaminérgico): eficaz em 30-40% isolada; combina com análogos de SST
5. Radioterapia: reservada para casos refratários; latência de anos para efeito

Deficiência de GH em adultos (DAGHA):

• Causas: adenoma pituitário/radioterapia/cirurgia pituitária, traumatismo cranioencefálico grave
• Manifestações: sarcopenia, ↑ gordura visceral, dislipidemia (↑LDL, ↓HDL), osteopenia, fadiga, redução de QV
• IGF-1 baixo para a idade (< percentil 2.5 do grupo etário)
• Teste de estimulação de GH: ITT (hypoglicemia insulínica — padrão-ouro), GHRH+arginina, glucagon
• Tratamento: somatropina SC com meta IGF-1 na faixa média para idade (não supratherapêutico); monitorar efeitos adversos (RI, retenção de líquidos, parestesias) — ajustes individualizados

Perguntas frequentes sobre IGF-1 e GH