HER2/ErbB2, trastuzumabe e Enhertu: do receptor de tirosina-quinase ao ADC que revolucionou o câncer de mama HER2+

A família EGFR/ErbB: HER1-4 e sinalização

Família ErbB (HER) — 4 receptores tirosina-quinase:

• HER1 (EGFR/ErbB1): liga EGF, TGF-α, amphiregulin, neuregulin; ativa RAS-MAPK e PI3K/AKT
• HER2 (ErbB2/neu): sem ligante endógeno conhecido — funciona como co-receptor (dímero de sinalização preferido por toda a família)
• HER3 (ErbB3): tem domínio de ligante (neuregulin) mas sem atividade quinase (pseudoquinase) → precisa de dímero para sinalizar; HER2:HER3 = o par de sinalização mais oncogênico (ativa PI3K/AKT potentemente via HER3)
• HER4 (ErbB4): neuregulin, betacelulina; funções em diferenciação cardíaca e neuronal

HER2 é o receptor "orphan" mais potente:

• Sem ligante → conformation "open" ou estendida → disponível para dimerização com qualquer ErbB
• HER2 é o parceiro de dímero preferido de HER1, HER3 e HER4
• Quando HER2 é superexpresso: probabilidade de dimerização aumenta → sinalização proliferativa excessiva

Amplificação de HER2 em câncer:

• Mama: HER2 amplificado em ~20% → prognóstico pior sem tratamento (maior proliferação, menor apoptose, menor DFS)
• Gástrico/esofagogástrico: ~15-20% HER2+ → 2ª indicação mais comum de trastuzumabe
• Pulmão: mutações pontuais em HER2 (exon 20 inserções, L755S) — HER2-mutado ~3% dos NSCLC → sensíveis ao Enhertu
• Colorretal, urotélio, endométrio: HER2 amplificado em menor frequência mas tratável

Teste de HER2:

• IHC (Imuno-histoquímica): 0, 1+, 2+, 3+

- 3+ → HER2+ (positivo, superexpressão forte) - 2+ → ambíguo → FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) - 0/1+ → HER2-negativo (mas veja HER2-low abaixo)

• HER2-low: IHC 1+ ou IHC 2+ FISH-negativo → nova categoria clinicamente relevante (Enhertu)

Trastuzumabe e pertuzumabe: anticorpos que mudam o prognóstico

Trastuzumabe (Herceptin® — Roche/Genentech) — anticorpo monoclonal IgG1 humanizado anti-HER2:

Mecanismo de ação:

1. Liga ao domínio IV extracelular de HER2 → estabiliza HER2 em conformação inativa
2. Impede homodimerização de HER2 (HER2:HER2)
3. Ativa ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) via região Fc → NK cells eliminam células HER2+
4. Bloqueia clivagem do domínio extracelular por ADAM10 (gera p95-HER2 constitutivamente ativo → resistência)
5. Reduz endocitose do EGFR ligado a HER2

Eficácia comprovada:

• Câncer de mama HER2+ metastático: Slamon et al. NEJM 2001 — trastuzumabe + quimioterapia vs QT sozinha: aumento de sobrevida global de 25.1 para 20.3 meses; mudou o paradigma
• Adjuvante: HERA, NSABP B-31, NCCTG N9831 trials → trastuzumabe 1 ano pós-cirurgia → redução de risco de recidiva 50%; DFS 10 anos: 83-85% com trastuzumabe vs 76% sem
• Neoadjuvante: pCR (pathologic Complete Response — sem tumor residual pós-tratamento) de 30-50% com trastuzumabe-based → desfecho favorável
• Gástrico HER2+: ToGA trial 2010 → trastuzumabe + cisplatina + fluorouracil → sobrevida global 13.8 vs 11.1 meses

Cardiotoxicidade:

• Trastuzumabe causa disfunção cardíaca assintomática (FEVE reduzida) em 3-5% e IC sintomática em <2%
• Mecanismo: HER2 e HER4 são essenciais para sobrevivência de cardiomiócitos (neuregulin → HER4/HER2 → PI3K/AKT → sobrevida)
• Monitoramento: eco basal e a cada 3 meses; suspender se FEVE <50% ou queda >10%
• Geralmente reversível (diferente da cardiotoxicidade irreversível das antraciclinas)

Pertuzumabe (Perjeta® — Roche):

• Anticorpo anti-HER2 que liga domínio II (diferente do trastuzumabe que liga domínio IV) → bloqueia heterodimerização HER2:HER3 → maior bloqueio da sinalização PI3K/AKT
• Combinação trastuzumabe + pertuzumabe + taxano: padrão para CA mama HER2+ metastático (CLEOPATRA trial: 56.5 vs 40.8 meses de sobrevida global) e neoadjuvante (maior pCR — NEOSPHERE, TRYPHAENA)

ADCs para HER2: T-DM1 e Enhertu (trastuzumabe deruxtecano)

ADCs (Antibody-Drug Conjugates) — anticorpo monoclonal + payload citotóxico ligados por linker:

• Anticorpo: especificidade para alvo tumoral (HER2 → HER2+)
• Linker: estável no sangue, clivável no lisossomo tumoral
• Payload (carga): droga citotóxica altamente potente que seria tóxica sistemicamente
• Mecanismo: ADC → liga alvo → internalizado → lisossomo → payload liberado → mata célula

T-DM1 / Ado-trastuzumabe emtansina (Kadcyla® — Roche):

• Trastuzumabe + DM1 (derivado de maitansina — inibidor de tubulina, 1000x mais potente que vincristina)
• Linker SMCC (não-clivável) → DM1 liberado somente intracelular
• Aprovado: CA mama HER2+ residual (pós-neoadjuvante, se houver tumor residual) — KATHERINE trial: T-DM1 > trastuzumabe em iDFS (88.3% vs 77.0% em 3 anos); CA mama HER2+ metastático 2ª linha
• DAR (Drug-to-Antibody Ratio): ~3.5 por molécula de trastuzumabe
• Toxicidades: trombocitopenia (plaquetopenia — mais comum), hepatotoxicidade (hepatite), neuropatia periférica

Trastuzumabe deruxtecano (T-DXd / Enhertu® — AstraZeneca/Daiichi Sankyo) — o ADC de 3ª geração revolucionário:

• Trastuzumabe + deruxtecan (exatecan derivado — inibidor de Topoisomerase I potente)
• DAR ~8 moléculas de payload por anticorpo (2x mais que T-DM1) → mais citotóxico
• Linker clivável por catepsina B no lisossomo → payload liberado também pode difundir para células HER2-baixas vizinhas (bystander killing effect)
• DESTINY-Breast03 trial (2021, NEJM): T-DXd > T-DM1 em CA mama HER2+ metastático 2ª linha — ORR 79.7% vs 34.2%, PFS 28.8 vs 6.8 meses → substituiu T-DM1 como 2ª linha
• DESTINY-Breast06 trial (2024): T-DXd em CA mama HER2-low (IHC 1+ ou 2+/FISH-): ORR 57%, PFS 13.2 vs 8.1 meses vs QT médico-eleito → NOVO PARADIGMA: HER2-low tornou-se indicação terapêutica (antes "HER2-negativo" era descartado)
• DESTINY-Lung02: HER2-mutado NSCLC → ORR 57.7%; aprovado FDA 2022 para NSCLC HER2-mutado
• Toxicidade principal: pneumonite intersticial/ILD (doença intersticial do pulmão) — 12-15% qualquer grau, 2-4% graus 3-4, mortalidade rara mas pode ser fatal → monitorar rigorosamente (TC de tórax em sintomas)

Neratinibe (Nerlynx®) e Lapatinibe (Tykerb® — GSK):

• Inibidores tirosina-quinase de HER1/HER2 (TKIs) orais
• Lapatinibe 1250 mg/dia + capecitabina: CA mama HER2+ pós-trastuzumabe (EGF104900)
• Neratinibe 240 mg/dia: extensão de tratamento (ExteNET trial) após trastuzumabe adjuvante → reduz risco de recidiva em CA mama HER2+ hormônio receptor positivo

Resistência a trastuzumabe e novas estratégias

Resistência primária e adquirida a trastuzumabe:

Mecanismos de resistência:

1. p95-HER2: clivagem do domínio extracelular por proteases (ADAM10/TACE) → fragmento p95-HER2 sem domínio IV onde trastuzumabe liga → resistência; pertuzumabe não afetado (domínio II intacto)
2. PIK3CA mutações: ativam PI3K constitutivamente → bypass do bloqueio de HER2; prevalente em CA mama luminal B HER2+ (hormônio receptor positivo); alpelisibe + fulvestrant pode superar (SOLAR-1 para PI3Kα-mutado)
3. PTEN perda: PTEN = fosfatase que desfosforila PIP3 → inativação de PI3K/AKT → PTEN perda → PI3K constitutivo
4. HER3 upregulation: mais HER2:HER3 → mais PI3K mesmo com HER2 bloqueado
5. IGF-1R ativação: ativa PI3K independente de HER2
6. EMT (Transição Epitelial-Mesenquimal): células adquirem fenótipo stem-cell-like → resistência

Tucatinibe (Tukysa® — Seagen/Pfizer):

• TKI oral HER2-seletivo (vs EGFR → menos toxicidade cutânea que lapatinibe)
• HER2CLIMB trial: tucatinibe + trastuzumabe + capecitabina vs trastuzumabe + capecitabina em HER2+ metastático (pós-trastuzumabe+pertuzumabe+T-DM1) → OS 21.9 vs 17.4 meses; eficaz em metástases cerebrais (SNC — diferença importante pois SNC é sítio comum de metástase em HER2+)

Margetuximabe (Margenza® — MacroGenics):

• Anti-HER2 similar ao trastuzumabe mas Fc engineered → maior afinidade para FcγRIIIa de baixa afinidade (157F alelo) → maior ADCC em ~85% da população (portadores de FcγRIIIa-158F/V)
• Aprovado FDA 2020 em 5ª linha ou posterior

Trastuzumabe subcutâneo (Herceptin SC / Phesgo — pertuzumabe+trastuzumabe SC):

• Formulação SC com hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) que facilita dispersão tissular → injeção SC 5-8 min vs infusão IV 30-90 min
• Bioequivalência demonstrada; aprovado EU/Brasil → mais conveniência e redução de visitas

Biossimilares de trastuzumabe:

• Trastuzumabe-dkst (Ogivri®), trastuzumabe-anns (Kanjinti®), entre outros → IQVIA projeta >50% do mercado em 2025-2026 nos EUA; biossimilar de trastuzumabe disponível no Brasil/Anvisa

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Perguntas frequentes sobre HER2 e tratamentos