BRAF V600E, vemurafenibe e combinação com trametinibe: melanoma, papilário de tireoide e cólon BRAF-mutado

BRAF e a via MAPK no melanoma

BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase) — componente da via RAS-RAF-MEK-ERK:

Via MAPK normal: RAS-GTP → RAF (dimeriza) → fosforila MEK → ERK → proliferação → ERK também ativa feedback negativo (via EGF-receptor, RAF inibição por ERK feedback)

Família RAF: ARAF, BRAF, CRAF (RAF-1) — serina-treonina quinases

BRAF V600E (substituição Val→Glu em posição 600 do loop de ativação do domínio quinase):

• V600E é a mutação mais frequente em BRAF (~80-90% das mutações de BRAF)
• V600E mimetiza o estado de ativação fosforilada → BRAF V600E é 500x mais ativo que BRAF selvagem
• Sinaliza como monômero (sem precisar de dimerização via RAS) → ativa MEK/ERK constitutivamente
• Frequência por tumor:

- Melanoma: ~50% (o mais frequente e onde a terapia é mais eficaz) - Papilário de tireoide: ~60% - Cólon: ~10-15% (pior prognóstico, menos responsivo a BRAF i isolado) - Leucemia de células pilosas: ~100% (BRAF V600E) - Glioma de baixo grau pediátrico: frequente

Outras mutações BRAF:

• V600K (Val→Lys): ~20% do melanoma — responsivo a inibidores de BRAF V600
• BRAF fusions: rearranjos genômicos → ativam BRAF sem V600 — comuns em gliomas pediátricos (KIAA1549:BRAF, MYB:BRAF) e outros
• BRAF Classe II/III (não-V600): ativados por dimerização (não monômero como V600E) → resistentes aos inibidores de BRAF aprovados (vemurafenibe/dabrafenibe que bloqueiam monômero V600E)

Inibidores de BRAF V600: vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenibe

Vemurafenibe (Zelboraf® — Roche/Plexxikon) — 1º inibidor de BRAF V600 aprovado:

• Liga ao sítio de ATP da quinase BRAF V600E inibindo sua atividade → bloqueia sinalização MEK/ERK em células V600E-mutadas
• BRIM-3 trial (2011): vemurafenibe vs dacarbazina em melanoma BRAF V600E → ORR 48% vs 5%; OS 13.6 vs 9.7 meses → aprovado FDA 2011; histórico (melanoma metastático tinha OS 6-9 meses antes)
• Paradoxo do inibidor de RAF: em células com RAS ativado (KRAS mutado ou crescimento epidérmico), vemurafenibe induz dimerização de BRAF selvagem e CRAF → ativa paradoxalmente ERK → crescimento de queratoacantomas e carcinomas de células escamosas (cSCC) em 20-30% dos pacientes — tratados com excisão cirúrgica
• Combinação com MEK inibidor resolve o paradoxo (MEK i bloqueia ERK ativado paradoxalmente)

Dabrafenibe (Tafinlar® — Novartis):

• Inibidor de BRAF V600 de 2ª geração; menos risco de pirexia que vemurafenibe
• Combinação padrão com trametinibe (Mekinist® — Novartis):

- COMBI-DT: dabrafenibe + trametinibe vs dabrafenibe → PFS 9.3 vs 8.8 meses, mas muito mais importante: menos pirexia e squamous cell carcinoma paradoxal - COMBI-ED: dabrafenibe + trametinibe vs vemurafenibe → OS 25.1 vs 18.7 meses → combinação como padrão - 5 anos OS: 34% com combinação → fração de pacientes com sobrevida de longo prazo impressionante (vs <10% com quimio)

• Adjuvante (COMBI-AD): estágio III resecado BRAF V600E/K → dabrafenibe+trametinibe 1 ano → RFS 54% vs 37% em 5 anos
• Câncer de tireoide diferenciado BRAF V600E refratário a RAI: dabrafenibe + trametinibe aprovado
• NSCLC BRAF V600E: dabrafenibe + trametinibe → ORR 64-68% (GEOMETRY mono-1 and BRF113928)

Encorafenibe (Braftovi®) + binimetinibe (Mektovi®) — Pfizer:

• COLUMBUS trial: encorafenibe 450 mg + binimetinibe 45 mg 2x/dia vs vemurafenibe → PFS 14.9 vs 7.3 meses; OS 33.6 vs 16.9 meses → melhor da classe
• BEACON-CRC: encorafenibe + cetuximabe (± binimetinibe) em CRC BRAF V600E-mutado 2ª/3ª linha → ORR 26.8% vs 1.9% QT; OS 9.0 vs 5.4 meses

- BRAF i + anti-EGFR na CRC: racional = em CRC, bloquear só BRAF V600E gera feedback via EGFR (RAS reativado via receptores de crescimento) → co-tratar EGFR com cetuximabe supera esse escape

Melanoma: do BRAF ao arsenal imuno-oncológico em 2024

Melanoma metastático — revolução terapêutica 2010-2024:

Antes de 2011: OS médio 6-9 meses; após 2011: OS mediana não alcançada em alguns grupos a 5 anos

Dois eixos terapêuticos:

1. BRAF/MEK inibidores (BRAF V600-mutado, ~50%): vemurafenibe±cobimetinibe, dabrafenibe+trametinibe, encorafenibe+binimetinibe; resposta rápida mas frequente resistência (mediana 12-14 meses)

1. Imunoterapia ICI (todos os pacientes; independente de BRAF status):

- Pembrolizumabe (anti-PD-1): KEYNOTE-006 → 5 anos OS 38% vs 31% ipilimumabe - Nivolumabe (anti-PD-1): CheckMate 069/066 com/sem ipilimumabe - Nivolumabe + ipilimumabe (dual ICI): CheckMate 067 → OS a 5 anos 52% (CTLA-4 + PD-1 dupla blockade) → melhor resultado em melanoma; resposta mais durável mas mais toxicidade imune - Nivolumabe + relatlimabe (anti-LAG-3 — Opdualag®): RELATIVITY-047 → PFS 10.1 vs 4.6 meses vs nivolumabe → aprovado 2022; novo checkpoint (LAG-3 é 3º ponto de checagem a ser aprovado)

BRAF i vs ICI — qual primeiro?:

• Resposta a BRAF i é mais rápida (ORR 60% vs 40% de PD-1 i)
• Resposta de ICI é mais durável (OS longo, plateau de sobrevida)
• Não existe RCT head-to-head definitivo; prática: ICI em 1ª linha para maioria; BRAF i 1ª se carga tumoral alta/sintomática precisando de resposta rápida; depois ICI

Adjuvante: pembrolizumabe ou nivolumabe (anti-PD-1) ou dabrafenibe+trametinibe (BRAF V600) → todos aprovados estágio III resecado → reduzem recidiva 40-50%

Melanoma uveal (raro, GNAQ/GNA11 mutado):

• Tebentafusp (Kimmtrak® — Immunocore): 1º aprovado para uveal — bispecific T-cell engager (anti-gp100 TCR × anti-CD3) → OS 21.7 vs 16.0 meses vs QT/ICI em HLA-A*02:01

Conheça compostos peptídicos de suporte oncológico em nosso catálogo.

BRAF inibidores em tumores agnósticos e outras neoplasias

Terapia agnóstica ao tumor (tumor-agnostic) baseada em BRAF V600E:

Dabrafenibe + trametinibe — aprovação tumor-agnostica FDA 2022:

• ROAR trial: BRAF V600E em tumores sólidos que não tinham aprovação prévia (biliares, carcinoma de glândulas salivares, carcinoma cervical, ovário, outros)
• Aprovação conditional accelerated → ORR histologia-específica varia (40-70% em alguns grupos)

Leucemia de Células Pilosas (HCL):

• BRAF V600E presente em ~100% das HCL; primeiro alvo molecular identificado nesse tumor
• Cladribina (análogo de purina) = tratamento padrão; vemurafenibe ou dabrafenibe em HCL recidivada/refratária → ORR 100% em alguns casos

Glioma de baixo grau pediátrico com BRAF:

• KIAA1549:BRAF fusion (ativação alternativa, classe I) → diferente de V600E → menos responsivo a vemurafenibe
• BRAF V600E em gliomas pediátricos de alto grau: dabrafenibe + trametinibe (KOMET trial) → aprovado FDA 2023 para glioma de baixo grau pediátrico BRAF V600E ≥1 ano

Papilário de Tireoide BRAF V600E:

• BRAF V600E presente em 60% → pior prognóstico (extraversão capsular, metástases linfonodais)
• Dabrafenibe + trametinibe aprovado para papilário BRAF V600E refratário a RAI (iodo radioativo)
• Sorafenibe (também inibe BRAF mas não seletivo V600E) e lenvatinibe são 1ª linha para tireoide diferenciado refratário a RAI independente de BRAF status

Resistência a BRAF i — mecanismos:

1. Ativação de bypass via RAS: mutações secundárias em KRAS/NRAS ou amplificação → reativa MEK sem BRAF
2. BRAF amplificação: mais proteína V600E → saturação do inibidor
3. BRAF splicing variantes: isoformas menores sem o exon de regulação → dimerizam sem RAS → resistentes
4. Ativação de EGFR/IGFR/MET: bypass de RAS upstream
5. COT1/MAP3K8 amplificação: ativa diretamente MEK

→ Combinação BRAF+MEK supera os mecanismos 1-4 ao bloquear MEK a jusante de BRAF; tripla combinação com anti-EGFR investigada em CRC

Perguntas frequentes sobre BRAF e tratamento de melanoma