ALK, rearranjos EML4-ALK e inibidores de ALK: crizotinibe, alectinibe, brigatinibe e lorlatinibe em NSCLC

ALK — receptor tirosina-quinase e rearranjos em NSCLC

ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) — receptor tirosina-quinase do grupo de receptores de insulina:

Função fisiológica: em adultos, ALK tem expressão muito restrita ao sistema nervoso — importante no desenvolvimento neuronal; em tumores, rearranjos criam proteínas de fusão ectópicas que ativam quinase constitutivamente

Rearranjos de ALK em NSCLC:

• Cromossomo 2p23 onde ALK reside; inversão pericêntrica no cromossomo 2 → fusão com EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) → EML4-ALK
• ~20 variantes de EML4-ALK (V1, V2, V3a/b, etc.) por diferentes pontos de quebra — V3 pode ter prognóstico diferente
• Outros parceiros de fusão: KIF5B-ALK, TFG-ALK, KLC1-ALK (raros)
• EML4-ALK funde o domínio de oligomerização de EML4 com o domínio quinase intracelular de ALK → dímero constitutivo → ativa RAS/ERK, PI3K/AKT, JAK/STAT3 continuamente

Perfil do paciente com ALK-positivo:

• Adenocarcinoma (quase sempre)
• Jovem (<50 anos com frequência)
• Não fumante ou ex-fumante leve
• Diferente de EGFR-mutado (que predomina em asiáticos), ALK ocorre igualmente em todas as etnias
• ~3-5% de todos os NSCLC = 40.000-50.000 casos/ano nos EUA

Diagnóstico:

• FISH (gold standard histórico): detecta rearranjo cromossômico independente de parceiro
• IHC (D5F3 clone): mais rápido, custo menor, sensibilidade ~95% para NSCLC ALK+ comparado a FISH; aprovado FDA como diagnóstico companion para crizotinibe
• NGS (DNA-based): detecta fusões mas pode perder variantes; RNA-based NGS: mais sensível para fusões (sequencia transcritos) → preferido em laboratorios modernos

Outras fusões targetáveis em NSCLC (mesma família de lógica terapêutica):

• ROS1 (1-2%): receptor tirosina-quinase similar a ALK; CD74-ROS1, SLC34A2-ROS1; responde a crizotinibe, entrectinibe, lorlatinibe, repotrectinibe
• RET (1-2%): CCDC6-RET, KIF5B-RET; pralsetinibe (Gavreto), selpercatinibe (Retevmo)
• NTRK1/2/3 (<1%): entrectinibe (Rozlytrek), larotrectinibe (Vitrakvi) — aprovação tumor-agnóstica
• MET exon 14 skip (3-4%): capmatinibe (Tabrecta), tepotinibe (Tepmetko) — skip de exon cria MET sem domain de degradação → acumulação de MET ativo

Inibidores de ALK: três gerações e evolução clínica

1ª Geração — Crizotinibe (Xalkori® — Pfizer):

• Inibidor de ATP-competitive de ALK, MET e ROS1 (multi-target TKI)
• PROFILE 1014 trial: crizotinibe vs quimioterapia (platina + pemetrexedo) em 1ª linha ALK-positivo → PFS 10.9 vs 7.0 meses; ORR 74% vs 45% → aprovado 1ª linha 2013
• Limitações: resistência em ~12 meses; penetração pobre em SNC (substrato de P-gp); mutações de resistência em ALK (L1196M, G1269A, C1156Y, etc.) e bypass (EGFR, KRAS mutações secundárias)

2ª Geração:

Alectinibe (Alecensa® — Roche/Genentech):

• Altamente seletivo para ALK (não inibe cMET como crizotinibe) → menos efeitos GI; excelente penetração em SNC
• ALEX trial (global, 1ª linha vs crizotinibe): PFS 34.8 vs 10.9 meses → histórico; J-ALEX (Japão): similar
• ALESIA (Ásia, 1ª linha): PFS não atingida vs 11.1 meses com crizotinibe a 18 meses
• Cobertura de mutações de resistência: L1196M, G1269A (mas não G1202R)
• Padrão de 1ª linha global desde 2017/2018

Brigatinibe (Alunbrig® — Ariad/Takeda):

• Também ALK + EGFR (interessante em alguns contextos de resistência)
• ALTA-1L trial (1ª linha vs crizotinibe): PFS 24.0 vs 11.0 meses; excelente atividade em SNC
• Aprovado 1ª linha 2020; alternativa a alectinibe

Ceritinibe (Zykadia® — Novartis): 2ª geração, menos usado atualmente pela toxicidade GI elevada

3ª Geração — Lorlatinibe (Lorbrena® — Pfizer):

• Inibidor macrocíclico pan-ALK — cobre praticamente todas as mutações conhecidas de resistência INCLUDING G1202R (a mais frequente pós-alectinibe/brigatinibe)
• Excelente penetração em SNC (substrato menor de P-gp, menor peso molecular)
• CROWN trial (1ª linha vs crizotinibe): PFS não atingida vs 9.3 meses; a 3 anos, 64% vs 19% sem progressão → melhor PFS já visto em ALK-positivo
• Toxicidades específicas: hiperlipidemia (85% precisa estatina), efeitos no SNC (sutil em alguns: mudanças de humor, sonhos vívidos, dificuldade de concentração), edema periférico
• Aprovado 1ª linha FDA 2021; crescente adoção como opção de 1ª linha

Sequenciamento pós-progressão:

• Após crizotinibe: alectinibe ou brigatinibe (melhor) ou ceritinibe
• Após alectinibe/brigatinibe: biópsia (líquida ou tecido) para detectar G1202R → lorlatinibe; outras mutações → capmatinibe/tepotinibe se MET amplificado
• Após lorlatinibe: sem inibidor ALK aprovado → QT ou imunoterapia (ALK+ tem baixo TMB e PD-L1, imunoterapia pouco ativa)

MET, NTRK, RET e outras fusões rares: alvos moleculares em NSCLC e tumores agnósticos

MET (Mesenchymal-Epithelial Transition receptor / c-MET):

Biologia: receptor tirosina-quinase; ligante = HGF (hepatocyte growth factor); ativa RAS, PI3K, STAT3 → proliferação, invasão, angiogênese

Alterações oncogênicas em NSCLC:

1. MET exon 14 skipping (3-4% de NSCLC adeno): mutações no sítio splicing do exon 14 → mRNA sem exon 14 → proteína MET sem domínio de ubiquitinação (CBL binding) → não é degradada → MET acumula e sinaliza mais

- Capmatinibe (Tabrecta® — Novartis) + tepotinibe (Tepmetko® — Merck KGaA): aprovados para MET exon 14 skip em NSCLC (2020-2021); ORR ~40-45%

1. MET amplificação: copy number gain de MET → pode ocorrer de novo (2%) ou como mecanismo de resistência a EGFR TKI (20% das resistências adquiridas a osimertinibe, erlotinibe)
2. MET Y1230 e D1228 mutações: resistência a capmatinibe/tepotinibe

NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) 1/2/3 — fusões:

• NTRK1, 2 ou 3 funde com parceiros variados (ETV6-NTRK3 em carcinoma secretório; TPM3-NTRK1 em cólon, etc.)
• Frequência baixa em cada tumor mas distribuída por muitos tipos tumorais → aprovação tumor-agnóstica
• Larotrectinibe (Vitrakvi® — Bayer/Loxo): 1º oncológico aprovado baseado exclusivamente em biomarcador (NTRK fusion) sem tipo tumoral — NAVIGATE/SCOUT/LOXO-TRK-14001 pooled: ORR 75%, DOR mediana ~40 meses
• Entrectinibe (Rozlytrek® — Roche): também inibe ALK e ROS1; ORR 57% em NTRK fusion; boa penetração SNC
• Resistência: mutações kinase (solvent-front: G595R em NTRK1); selitrectinibe, repotrectinibe: TKI de 2ª geração

RET fusões (1-2% NSCLC; 10-20% papilário de tireoide):

• Selpercatinibe (Retevmo® — Eli Lilly/Loxo): potente e seletivo RET; LIBRETTO-001: ORR 64-85% em NSCLC e tireoide com RET fusion; penetração SNC
• Pralsetinibe (Gavreto® — Blueprint Medicines/Roche): similar ao selpercatinibe; ARROW trial: ORR 57-70%
• Ambos superiores a TKI multi-alvo antigos (cabozantinibe, vandetanibe) com menos toxicidade
• Tireoide medular (RET mutation pontual M918T, C634F — não fusão): selpercatinibe e pralsetinibe também aprovados

Filosofia NGS em NSCLC:

• Todo NSCLC não-escamoso avançado deve ter NGS ampliado (DNA + RNA) buscando: EGFR, ALK, ROS1, RET, MET ex14, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C, ERBB2 (HER2) mutações/amplificações, BRCA1/2, STK11, KEAP1, TP53 (prognóstico)
• RNA-based NGS é crítico para detectar fusões (ALK, ROS1, RET, NTRK) pois podem ser perdidas por DNA-only

Inibidores de PARP: olaparibe, niraparibe, rucaparibe e talazoparibe em BRCA e HRD

PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) — enzima de reparo de DNA de fita simples (SSB):

Mecanismo de funcionamento de PARP inibidores:

1. PARP1 detecta SSBs → forma PARilação → recruta maquinaria de reparo BER (base excision repair) → repara SSB
2. PARP inibidores bloqueiam atividade catalítica E "trapped" PARP-DNA (complexo estável) → impede reparo de SSB → SSBs persistem → tornam-se DSBs (double-strand breaks) durante replicação
3. DSBs normalmente reparadas por HRR (homologous recombination repair) mediada por BRCA1, BRCA2, RAD51, PALB2
4. Em células com BRCA1/2 mutado ou HRD (homologous recombination deficiency): sem HRR → DSBs causam morte celular → letalidade sintética
5. Células normais (com BRCA1/2 intacto): HRR funciona como backup → sobrevivem

BRCA1 e BRCA2 — genes supressores de tumor:

• Proteínas essenciais para HRR: BRCA1 regula checkpoint e recruta RAD51; BRCA2 carrega RAD51 para filamento de ssDNA no sítio de DSB
• Mutações germinativas BRCA1/2: síndrome hereditária de câncer de mama-ovário (HBOC); também em próstata, pâncreas
• Mutações somáticas: em ~5-7% de mama esporádico, ~15-20% de ovário esporádico seroso de alto grau
• HRD (homologous recombination deficiency) — conceito mais amplo: inclui mutações em outros genes HR (RAD51C, PALB2, BRIP1) e também alterações epigenéticas que funcionalmente mimetizam BRCA ("BRCAness")

Inibidores de PARP aprovados:

Olaparibe (Lynparza® — AstraZeneca/MSD):

• Ca ovário BRCA-mutado: manutenção pós-platina (SOLO-1: PFS 56 meses vs 13.8) + recidivado (SOLO-2)
• Ca mama metastático BRCA1/2 germline (OlympiAD: olaparibe vs QT → PFS 7.0 vs 4.2 meses)
• Ca próstata CRPC com BRCA1/2/ATM (PROfound trial: olaparibe vs enzalutamida/abiraterona → 7.4 vs 3.6 meses)
• Ca pâncreas BRCA germline (POLO trial: olaparibe manutenção)

Niraparibe (Zejula® — GSK):

• Ca ovário manutenção pós-platina — PRIMA trial: HRD+ 21.9 vs 10.4 meses PFS
• Notável: aprovado para TODOS os pacientes de ovário pós-platina (não só BRCA) mas benefício maior em HRD+

Rucaparibe (Rubraca® — Clovis/Pfizer): ovário, próstata BRCA; menos usado globalmente

Talazoparibe (Talzenna® — Pfizer): Ca mama metastático BRCA germline; EMBRACA trial: PFS 8.6 vs 5.6 meses vs QT

Toxicidades PARP i: anemia, trombocitopenia, náusea (classe-efeito); síndrome mielodisplásica/LMA (rara, 1-2%, após longa exposição)

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Perguntas frequentes sobre ALK, RET, NTRK e PARP inibidores