Mesotelioma pleural maligno — biologia, subtipos histológicos e prognóstico
Definição e epidemiologia: Mesotelioma pleural maligno (MPM) é um tumor maligno das células mesoteliais que revestem a cavidade pleural. Incidência: ~3.000 casos/ano nos EUA; ~7.500 na Europa. No Brasil: subestimado, mas significativo em regiões com exposição histórica a asbesto. Latência muito longa: 30-50 anos entre exposição e diagnóstico.
Etiologia: Asbesto (amianto): causa em >80% dos casos. Tipos mais perigosos: crocidolita (anfibólio — fibras longas, agem como carcinogênio mecânico direto na pleura); crisotila (serpentina — menos carcinogênica mas ainda nociva). Radiação ionizante: raro. Vírus SV40: hipótese controversa, não confirmada. Fisiopatologia: fibras de asbesto → inflamação crônica pleural → dano ao DNA → mutações em BAP1, NF2, CDKN2A/B, LATS2, TP53, SETD2 → transformação maligna do mesotélio.
Subtipos histológicos:
- Epitelioide (~55%): células semelhantes ao epitélio, tubulares/papilares. Melhor prognóstico. SG histórica com quimio: ~14-16 meses.
- Sarcomatoide (~20%): células fusiformes, estroma-like. Pior prognóstico. SG histórica: 6-8 meses. Muito pouco sensível à quimioterapia.
- Bifásico (misto, ~25%): ambos os componentes. Prognóstico intermediário. SG: ~12-14 meses.
Características moleculares: BAP1 (BRCA1 Associated Protein 1): supressor tumoral localizado no éxon de deubiquitinação. Mutação germline de BAP1: síndrome familiar com alto risco de MPM (e melanoma uveal, carcinoma de células renais). Mutação somática de BAP1: ~50-60% dos MPMs. CDKN2A/B (p16, p14): deleção homozigota em ~70% dos MPMs — ausência de inibição de CDK → hiperproliferação. NF2 (Merlin): mutação em ~40% → PI3K/mTOR ativado. TRAF7, KIF5B: rearranjos em subgrupos.
Diagnóstico: Toracocentese + citologia: suficiente em alguns casos mas sensibilidade ~30-60%. Biópsia pleural guiada (VATS): padrão. Marcadores IHC: calretinina, WT-1, CK5/6 (positivos em mesotelioma) vs. BerEP4, CEA, Napsin A (negativos). Distinguir de adenocarcinoma metastático de pulmão na pleura: chave para tratamento. Marcador sérico BAP1 por IHC em material de biópsia: perda de expressão nuclear de BAP1 → favorece mesotelioma vs. metástase pleural.
CheckMate-743: nivolumabe + ipilimumabe versus cisplatina + pemetrexede em 1ª linha
Histórico — padrão anterior em MPM: Cisplatina + pemetrexede (EMPHACIS, Vogelzang et al., NEJM 2003, fase III): 456 pacientes MPM irressecável. Cisplatina + pemetrexede vs. cisplatina monoterapia. SG: 12,1 vs. 9,3 meses (HR 0,77; P=0,02). ORR: 41% vs. 17%. Por 17 anos, c/p permaneceu o único padrão de 1ª linha em MPM.
Pemetrexede: antifolato que inibe DHFR, timidilato sintase, GARFT — múltiplas enzimas do metabolismo de folato. Suplementação obrigatória com ácido fólico (400 μg/dia × 5 dias antes, durante e 21 dias após) e vitamina B12 (1000 μg IM a cada 9 semanas) para reduzir toxicidade hematológica.
CheckMate-743 (Baas et al., Lancet 2021, fase III): 605 pacientes MPM não-tratado anteriormente, irressecável (estadio IV ou III irressecável). Randomização 1:1: nivolumabe 3 mg/kg q2w + ipilimumabe 1 mg/kg q6w × até 24 meses vs. cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC5 + pemetrexede 500 mg/m² q3w × 6 ciclos. Sem cruzamento entre braços.
Endpoint primário: sobrevida global (SG) por ITT. SG mediana: 18,1 vs. 14,1 meses (HR 0,74; 95%CI 0,60-0,91; P=0,0020). SG a 2 anos: 41% vs. 27%. SG a 3 anos: 23% vs. 15%.
Benefício por subtipo histológico (análise pré-especificada): Epitelioide (n=332): SG 18,7 vs. 16,3 meses (HR 0,86) — benefício menor mas presente. Não-epitelioide (sarcomatoide + bifásico, n=273): SG 18,1 vs. 8,8 meses (HR 0,46) — benefício dramático, quase dobra a SG. Pacientes sarcomatoides historicamente refratários à quimio → imunoterapia muda o paradigma.
PD-L1: sem correlação clara com benefício em MPM (diferente de CPNPC).
ORR (avaliação cega independente): 40% vs. 43% — similar entre braços. Porém, durabilidade das respostas: muito maior no braço imunoterápico.
Aprovação FDA: Outubro 2020: nivolumabe + ipilimumabe para MPM irressecável não-tratado — 1ª aprovação de novo agente em 1ª linha em 16 anos.
Toxicidade (nivo + ipi vs. quimio): Eventos adversos grau 3-4: 30% vs. 32% — similares. Eventos imunomediados: 24% vs. 7%. Específicos nivo+ipi: pneumonite (5%), colite (6%), hepatite (3%), tireoidite, dermatite. Abandono por toxicidade: 13% vs. 9%.
Bevacizumabe + quimio (MAPS) e imunoterapia pós-platina em MPM
MAPS (Zalcman et al., Lancet 2016, fase III) — bevacizumabe + pemetrexede + cisplatina: 448 pacientes MPM não-tratado. Pemetrexede + cisplatina + bevacizumabe 15 mg/kg q3w vs. pemetrexede + cisplatina. SG: 18,8 vs. 16,1 meses (HR 0,77; P=0,0167). ORR: 71,7% vs. 62,2%. Aprovação: EMA aprovou em UE; FDA não aprovou (diferença modesta, toxicidade adicional).
Bevacizumabe em MPM — mecanismo: MPM é altamente vascularizado (expressa VEGFR, produz VEGF). Anti-VEGF inibe neoangiogênese → reduz vascularização e crescimento tumoral. Mas benefício em SG é modesto (2,7 meses) vs. efeito colateral adicional (hipertensão, risco de fistula pleural/pericárdica, trombose).
Prática atual pós-CheckMate-743: nivo + ipi é o padrão preferido em 1ª linha (exceto contraindicações a IO). Bevacizumabe + quimio: opção em pacientes com contraindicação a IO (doenças autoimunes ativas, transplante).
Pembrolizumabe pós-platina (PROMISE-MESO, Fennell et al., Lancet Oncol 2021, fase III): 144 pacientes MPM pós-progressão a platina + pemetrexede. Pembrolizumabe 200 mg q3w vs. 2ª linha com quimio (vinorelbina ou gemcitabina). SLP: 2,5 vs. 3,4 meses (HR 1,06; NS). SG: 10,7 vs. 11,7 meses (HR 1,12; NS). Pembrolizumabe não superior à quimio em 2ª linha → negativo. Diferente do uso de nivo+ipi em 1ª linha — contexto diferente (pós-platina) onde o microambiente tumoral pode ser diferente.
Ramucirumabe + erlotinibe em MPM: REVEL, REGARD (ramucirumabe em gástrico/CPNPC): cobertos em lotes anteriores. Em MPM: dados muito limitados, sem aprovação.
2ª linha pós-nivo+ipi em MPM: Não há padrão estabelecido. Opções pós-IO:
- Cisplatina + pemetrexede (se não usado em 1ª linha — mas nivo+ipi como 1ª linha não incluiu quimio).
- Gemcitabina ou vinorelbina: atividade modest (ORR ~10-20%).
- Ensaio clínico preferível.
Atualmente em estudo: TKI anti-VEGFR (cediranib), novas combinações, CTLA-4 pós-PD-1.
Ressecção cirúrgica em MPM: Pleuropneumonectomia extrapleural (EPP): remoção total de pulmão, pleura, diafragma, pericárdio. Alta morbidade. Pleurectomia/decorticação (P/D): preserva pulmão, remove pleura. Trials MARS e MARS2 (P/D): não mostraram superioridade de ressecção cirúrgica vs. quimio/IO → cirurgia não é padrão em MPM avançado. Papel da ressecção: pode ser considerado em estágio I-II epitelioide em centros de referência como parte de protocolo multimodal.
Tumores timídeos raros — timoma e carcinoma tímico: epidemiologia e tratamento
Timoma: Tumor mais comum do mediastino anterior em adultos (20-50 anos pico). Raro: ~0,13/100.000/ano. Associações autoimunes únicas: miastenia gravis (MG) em 30-45% dos pacientes com timoma, aplasia eritroide pura, hipogamaglobulinemia (síndrome de Good).
Classificação WHO de timoma (A, AB, B1, B2, B3): base histológica. Estadiamento Masaoka-Koga: I-IVb (baseado em invasão capsular/adjacência).
Tratamento do timoma: Estágio I (encapsulado): timectomia completa → curativo (90%+ a 10 anos). Estágio II (invasão mínima): timectomia + radio adjuvante (opcional). SG a 10 anos: 70-90%. Estágio III (invasão organs): timectomia + radioterapia + quimio adjuvante (CAP: cisplatina, doxorrubicina, prednisona ou PE: cisplatina, etoposídeo). Estágio IVa (derrame pleural): quimio → ressecção se resposta. Imunoterapia controversa (miastenia pode piorar com IO). 1ª linha metastático: CAP (ciclofosfamida + doxorrubicina + cisplatina) ou PE, ORR ~50%.
Carcinoma tímico: Menos frequente que timoma. Sem associação autoimune típica. Mais agressivo, estadio mais avançado no diagnóstico. Mutações: KIT (~8%), CDKN2A, PTEN. 1ª linha: cisplatina + paclitaxel ou CAP. ORR ~30-50%. Sunitinibe: aprovado FDA (acelerado) para carcinoma tímico pós-platina. Ciclofosfamida, ifosfamida, amrubicina em 2ª linha.
Imunoterapia em tumores tímicos: Pembrolizumabe: carcinoma tímico. KEYNOTE-482 fase II: ORR 22,5%. MG em timoma piorada por IO → contraindicação relativa. Risco de hepatite autoimune severa em timoma com anti-PD-1. Atezolizumabe: carcinoma tímico: ORR ~15%, perfil segurança aceitável. Conceito: tumores tímicos são ricos em linfócitos (TILs) mas complexidade autoimune limita uso de IO em timoma.