Nicotina: O Alcaloide do Tabaco
Farmacologia Básica
Nicotina (3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine):
- Alcaloide líquido, base fraca (pKa 8,0)
- ~90% do alcaloide ativo do tabaco (outros: anabasina, nornicotina — menores)
- Absorção: Via pulmonar (fumaça → pH ácido no alvéolo → forma protonada → absorção rápida; pico em 10-15 segundos) >> transdermal (patch) >> oral (pastilha, goma)
- Meia-vida: ~2h; metabolizado pelo CYP2A6 → cotinina (biomarcador de exposição, t½ ~16h)
Receptores Nicotínicos de Acetilcolina (nAChR):
- Receptores ionotrópicos (ligante-gated ion channel) — não metabotrópicos como mAChR
- Estrutura: Pentâmero (5 subunidades em torno de um poro central)
- Permeável a: Na⁺, K⁺, Ca²⁺ (especialmente α7)
- Distribuição: Sistema nervoso periférico (placa motora = α1²β1δε), gânglios autonômicos (α3β4), SNC (múltiplas combinações)
nAChR mais relevantes para nicotina/dependência:
- α4β2 nAChR: Mais abundante no SNC (cortex, hipocampo, VTA, striatum); alta afinidade para nicotina; heteropentâmero (α4)₂(β2)₃ ou (α4)₃(β2)₂
- α7 nAChR: Homo-pentâmero (5× α7); mais Ca²⁺ permeável; neuroprotetor?; menos sensível a nicotina mas relevante
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Circuito de Recompensa e Dependência
Via Mesolímbica de Dopamina
O Circuito de Recompensa: ``` Nicotina via sangue → cruza BHE → nAChR (α4β2) na VTA ↓ (ativa neurônios dopaminérgicos) VTA → Nucleus Accumbens (liberação de Dopamina) ↓ Sensação de recompensa, prazer, motivação ```
Além da via mesolímbica:
- nAChR nos neurônios GABAérgicos (VTA): Normalmente inibem DA; nicotina DESENSITIZA nAChR GABAérgicos mais rapidamente → remove inibição de DA
- nAChR nos neurônios glutamatérgicos (VTA): Estimula DA
- Resultado: Nicotina → mais DA no NAc via duplo mecanismo
Neuroadaptações na dependência:
1. Upregulation de nAChR (paradoxo):
- Nicotina em certos nAChR → desensitização (receptor não responde mais) → regulação compensatória: mais receptores sintetizados
- Resultado: Mais nAChR em cérebro de fumante → na ausência de nicotina, mais "fome" de estimulação
- Evidência: Estudos post-mortem mostram mais binding de nAChR em fumantes
2. Tolerância:
- Mesma dose → menos efeito → need de dose maior para efeito equivalente
- Ocorre rapidamente (dias-semanas)
3. Síndrome de Abstinência:
- Irritabilidade, ansiedade, dificuldade de concentração, fissura
- Aumento de apetite (nicotina é anorexígena via supressão de NPY e estimulação de POMC)
- Pico: 24-48h após parar; dura ~2-4 semanas
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Tratamentos de Cessação
Farmacologia Comparada
1. Varenilina (Champix® / Chantix®):
- Agonista parcial seletivo de α4β2 nAChR
- Ação dupla:
- Como agonista parcial: Ativa levemente o receptor → menos síndrome de abstinência + alguma satisfação - Como bloqueador competitivo: Compete com nicotina pelo receptor → fumantes que "recaem" sentem menos recompensa
- Eficácia: Taxa de abstinência em 12 semanas ~44% vs ~22% placebo (OR 2,8-3× melhor que placebo)
- Mais eficaz que buoproiona e TRN em meta-análises
- Efeitos adversos: Náusea (30%), sonhos vívidos; BLACK BOX REMOVIDO em 2016 (risco de humor/suicídio não confirmado em revisão)
2. Bupropiona (Zyban® / Wellbutrin®):
- Inibidor de recaptação de dopamina e noradrenalina (NDRI)
- Também bloqueia nAChR (mecanismo adicional de cessação)
- Eficácia: ~2× melhor que placebo (menos que varenilina)
- Vantagem: Em fumantes com depressão (ação antidepressiva também)
3. TRN (Terapia de Reposição de Nicotina):
- Fornece nicotina sem toxinas do fumo; elimina dependência lentamente
- Formas: Patch (liberação gradual 16-24h), goma, pastilha, spray nasal, inalador
- Eficácia: ~1,5-2× melhor que placebo
- Combinação: Patch (basal) + goma/pastilha (para picos de fissura) = mais eficaz que forma única
Comparação de eficácia (meta-análise Cahill 2013, Cochrane):
- Varenilina > combinação de TRN > bupropiona > TRN única
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Outros Efeitos da Nicotina
Além da Dependência
Efeitos cognitivos (positivos):
- Nicotina (aguda): Melhora atenção, memória de trabalho, velocidade de processamento
- Via: Mais ACh + DA no córtex pré-frontal + hipocampo
- Isso contribui para a dependência: Fumantes "sentem que pensam melhor" com nicotina
Doença de Parkinson (paradoxo):
- Fumantes têm menor incidência de Parkinson do que não-fumantes
- Possível proteção de neurônios dopaminérgicos por nicotina (via α7 nAChR?), ou por outros compostos do tabaco (IMAO nas aminas do fumo)
- NÃO justifica fumar; mas sinaliza que nicotina pode ter atividade neuroprotetora
Colite Ulcerativa:
- Não-fumantes têm mais risco de CU do que fumantes! (outro paradoxo)
- Hipótese: Nicotina → mais muco colônico + menos inflamação via nAChR intestinais
- Isso levou a estudos de nicotina em CU (TRN transdérmica como tratamento — evidência moderada)
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Referências
- Benowitz NL. "Nicotine addiction." *N Engl J Med.* 2010;362(24):2295–2303.
- Cahill K, et al. "Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis." *Cochrane Database Syst Rev.* 2013;(5):CD009329.
- Dani JA, Bertrand D. "Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic mechanisms of the central nervous system." *Annu Rev Pharmacol Toxicol.* 2007;47:699–729.
- Rollema H, et al. "Pharmacological profile of the alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline, an effective smoking cessation aid." *Neuropharmacology.* 2007;52(3):985–994.
- Albuquerque EX, et al. "Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function." *Physiol Rev.* 2009;89(1):73–120.
- Tønnesen P, et al. "Efficacy of nicotine patches and the relation to tobacco withdrawal symptoms." *Psychopharmacology (Berl).* 1991;104(2):240–244.