Niacina: A Vitamina do NAD⁺
Ácido Nicotínico vs. Nicotinamida
Duas Formas de Niacina:
- Ácido Nicotínico (Niacina, AN): Com grupo carboxila (-COOH); Ativa GPR109A; Efeitos farmacológicos em altas doses
- Nicotinamida (NAM, Niacinamida): Com grupo amida (-CONH₂); Não ativa GPR109A; Sem Flush; Via Ciclo de Salvagem → NAD⁺
Síntese Endógena a partir de Triptofano: ``` Trp → Kynurenina → 3-HK → 3-HAA → Quinolinato (QA) QA + PRPP → (QPRT) → NAMN → NAAD → NAD⁺ Eficiência: 60mg Trp = 1mg NE (Niacina Equivalente) ``` Requer B6 (PLP) e Riboflavina (FAD) na Via de Kynurenina → Por isso Deficiência de B6/B2 pode causar Pelgra Secundária
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Vias de Síntese de NAD⁺
Via de Preiss-Handler (a partir de Ácido Nicotínico): ``` Ácido Nicotínico + PRPP → (NAPRT) → NAMN (Nicotinato Mononucleotídeo) NAMN + ATP → (NMNAT1/2/3) → NAAD (Nicotinato Adenina Dinucleotídeo) + PPi NAAD + Gln + ATP → (NADS) → NAD⁺ + Glu + AMP + PPi ```
Ciclo de Salvagem (a partir de Nicotinamida/NMN): ``` Nicotinamida (NAM) + PRPP → (NAMPT) → NMN NMN + ATP → (NMNAT) → NAD⁺ ```
Diferença-Chave:
- Via de Preiss-Handler: Requer Glutamina (NADS)
- Ciclo de Salvagem: Não requer Gln → Mais ativo em deficiência de Gln ou tumores
- Ácido Nicotínico → NAPRT (Nicotinato FosfoRibosil Transferase): Salvage de Nicotinato (PARP produto depois de Hidrólise)
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GPR109A: Receptor de Niacina
GPR109A (HCA2) — Gi-Acoplado:
- Expresso em: Adipócitos, Queratinócitos, Macrófagos, Monócitos, Células de Langerhans
- Ativa Gi → ↓ cAMP → ↓ PKA → ↓ HSL (Lipase Sensível a Hormônio) → Menos Lipólise nos Adipócitos
Efeitos em Adipócitos:
- Menos HSL → Menos AG Livres (FFA) Liberados
- Menos FFA na Circulação → Menos Substrato para VLDL Hepática → Menos TG
- Efeito nas primeiras horas (depois, "rebound" de lipólise = paradoxo)
GPR109A e Flush: ``` Ácido Nicotínico → GPR109A em Queratinócitos/Mastócitos ↓ Gq (Nas Células Endoteliais Cutâneas) ou ↓ cAMP ↓ Fosfolipase A₂ → AA Liberado → COX-1/2 → PGD2 + PGE2 ↓ DP1 (receptor de PGD2) + EP2/EP4 (receptores de PGE2) nas Arteríolas Cutâneas ↓ Vasodilatação → Eritema, Calor, Prurido (Flush = Vermelhidão)
Duração: 30-60 min; Início: 15-30min após Niacina IR ```
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Efeitos Cardiovasculares da Niacina
Perfil Lipídico em Altas Doses (1-3g/dia):
- TG: ↓ 20-50% (Menos FFA → Menos VLDL + Inibe DGAT2)
- LDL-C: ↓ 15-25% (Menos ApoB sérica)
- HDL-C: ↑ 20-30% (Maior efeito de qualquer agente disponível)
- Mecanismo: Inibe ABCA1 hepático → Menos Catabolismo de ApoA-I + HDL mais estável
**AIM-HIGH Trial (Boden WE, *NEJM*, 2011)**:
- Niacina ER + Estatina vs. Estatina Isolada em DCV Estabelecida
- HDL: ↑ 25% com Niacina; TG: ↓ 28%; LDL-C: ↓ 12% adicional
- MACE: SEM Diferença Significativa (HR ~1,02, p=0.79) — Trial Suspenso Precocemente
- Lição: HDL-C elevado por Niacina ≠ Melhora do HDL Funcional (Efluxo de Colesterol)
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Pelagra: As 4 Ds
Fisiopatologia:
- Deficiência de Niacina/Trp → Menos NAD⁺ → Menos Energia em Tecidos de Alta Demanda (Pele, Intestino, Cérebro)
- Colar de Casal: Demarcação fotossensível no pescoço (Primeiro Descrito por Don Gaspar Casal, 1735)
Etiologia Clássica:
- Dieta Monocultural de Milho (Sem Nixtamalização): Milho tem Niacina Ligada (Niacina-Lisina) não Biodisponível; Também Pobre em Trp
- Síndrome Carcinoide: Tumor Neuroendócrino → Desvia Trp → 5-HTP/5-HT (Serotonina) → Menos NAD
- Alcoolismo: Má alimentação + Má absorção + IDO Induzida por IFN-γ
- Isoniazida (Anti-TB): Inibe Conversão de Trp → Niacina
Tratamento:
- Nicotinamida 100-300mg/dia (NÃO causa Flush; Seguro; Salvo para Crianças)
- Ácido Nicotínico em altas doses: Causa Flush → Menos preferível para tratamento de Pelagra
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Referências
- Boden WE, et al. "Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy." *N Engl J Med.* 2011;365(24):2255–2267.
- Carlson LA. "Nicotinic acid and HDL." *Curr Atheroscler Rep.* 2005;7(5):357–361.
- Benyo Z, et al. "Niacin-induced flushing is mediated by activation of epidermal Langerhans cells." *J Clin Invest.* 2006;116(1):198–207.
- Gille A, et al. "Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action." *Annu Rev Pharmacol Toxicol.* 2008;48:79–106.
- Hegyi J, et al. "Pellagra: dermatitis, dementia, and diarrhea." *Int J Dermatol.* 2004;43(1):1–5.
- Graeff-Armas LA, Woolfrey AE. "Pellagra—remember to test for it in the 21st century." *Clin Infect Dis.* 2012;55(9):1291.