Niacina (B3): O Cofator Ubíquo
Dois Compostos, Uma Função Central
Vitamina B3 — Dois compostos biologicamente ativos:
- Ácido Nicotínico (Nicotinato): Ácido orgânico com anel piridínico; causa flushing em doses altas
- Nicotinamida (Niacinamida): Amida do ácido nicotínico; sem flushing; a forma predominante em alimentos
Ambos são precursores de NAD⁺ e NADP⁺ — os mais importantes cofatores de oxirredução do metabolismo celular
Síntese endógena de B3 a partir de Triptofano: ``` L-Triptofano (aminoácido essencial) ↓ IDO (Indoleamine 2,3-dioxygenase) ou TDO Via Quinurenina ↓ Várias etapas (quinurenina, 3-OH-quinurenina, ácido xanturênico, ácido quinolínico) Ácido Nicotínico Mononucleotídeo (NaMN) ↓ NAD⁺ ```
- Eficiência: 60mg de Triptofano → 1mg de Niacina equivalente (NE)
- Proteína animal contém Trp suficiente → deficiência de B3 rara em dieta mista
- Milho: Pobre em Trp E baixo em Niacina biodisponível → causa Pellagra
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NAD⁺: O Cofator Central
Síntese e Vias de Salvagem
NAD⁺ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide):
- Estrutura: Nicotinamida Mononucleotídeo (NMN) + Adenosina Monofosfato (AMP) via ponte difosfato
- Cofator de oxirredução: NAD⁺ (oxidado, aceita e⁻) ↔ NADH (reduzido, doa e⁻)
- NADP⁺ (NADPH em biosíntese): Tem fosfato extra na ribose da adenosina; usado em biossíntese (ácidos graxos, colesterol) e antioxidante (regenera GSH, regenera TRX)
Via de Síntese de NAD⁺: ``` Via de Salvagem (principal na maioria das células): Nicotinamida (de catabolismo SIRT/PARP) → NAMPT (PRPP +) → NMN NMN → NMNAT (+ ATP) → NAD⁺
Via de Novo (from Trp, no fígado): Trp → [IDO/TDO/Quinurenina via] → NaMN → NMNAT2 → NaAD → NADS → NAD⁺
Via de Preiss-Handler: Ácido Nicotínico → NAPRT (PRPP +) → NaMN → NMNAT → NaAD → NADS → NAD⁺ ```
NAMPT (Nicotinamide Phosphoribosyltransferase): Enzima limitante da via de salvagem; alvo de pesquisa em envelhecimento
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PARP e Sirtuínas: Consumidores de NAD⁺
O "NAD⁺ Drain"
PARP (Poly(ADP-Ribose) Polymerases, PARP1-17):
- Ativadas por quebras de fita de DNA (single e double-strand breaks)
- Reação: NAD⁺ → Nicotinamida + ADP-Ribose (ligada à proteína de reparo)
- Cadeia: PARP adiciona múltiplas ADP-Ribose → polímero de poli-ADP-Ribose (PAR)
- PAR sinaliza: Recruta proteínas de reparo (XRCC1, PCNA, Ligase III) → repara o DNA
PARP e o Colapso de NAD⁺:
- Lesão massiva de DNA: PARP hipera-ativada → consome todo NAD⁺ celular → sem NAD⁺ → glicólise e respiração param → morte celular por necroptose (suicídio paradoxal)
- Inibidores de PARP (Olaparib, Rucaparib): Tratamento de câncer BRCA+ (células tumorais sem BRCA já têm defeito em HRR — adicionar inibição de PARP = "synthetic lethality")
Sirtuínas (SIRT1-7):
- Deacetilases de proteínas dependentes de NAD⁺:
- SIRT1/2/3/5/6/7: Enzimas que removem grupo acetil de histonas e outras proteínas - Reação: Acetil-proteína + NAD⁺ → Deacetil-proteína + Nicotinamida + O-Acetil-ADP-Ribose - Cada ciclo consume 1 molécula de NAD⁺
SIRT1 e Longevidade:
- SIRT1 deacetila: p53 (menos apoptose), FOXO (mais reparo DNA), PGC-1α (mais mitocôndrias), NF-κB (menos inflamação)
- Caloria restrição → mais NAD⁺ → mais SIRT1 ativo → mais longevidade (em modelos animais)
- NMN/NR suplementação → mais NAD⁺ → mais SIRT1? (hipótese Sinclair/Brenner — debatido)
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Pellagra
A Doença dos 4 D's
Pellagra (do Italiano: "pelle agra" = pele áspera):
- Deficiência de B3 + Trp
- "Os 4 D's": Dermatite, Diarreia, Demência, Morte (se não tratada)
Manifestações:
- Dermatite: Primeiro — principalmente em áreas expostas ao sol (colarinho de Casal: dermatite simétrica no pescoço/decolé); fotossensível, eritema, hiperpigmentação
- Diarreia: Atrofia de vilo intestinal (células intestinais precisam de NAD⁺)
- Demência: Confusão mental, alucinações, agressividade (NAD⁺ essencial para neurônios)
- Glossite (língua brilhante e escarlate)
Contexto Histórico:
- Epidêmica no sul dos EUA (1906-1940) em populações que viviam de milho
- Milho tem niacina mas em forma ligada (NMF = Niacytin) — não absorvível
- Mesoamericanos: Nixtamalização (cozinhar o milho com cal = Ca(OH)₂) → libera niacina ligada → tortilla tem niacina biodisponível
- Quando a dieta americana copiou o milho SEM a nixtamalização → Pellagra
- Joseph Goldberger demonstrou causa dietética (1914-1929)
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Ácido Nicotínico em Altas Doses
O Hipolipemiante com Flushing
Ácido Nicotínico como fármaco (1-3g/dia, muito acima da RDA):
- Efeitos metabólicos via GPR109A (receptor no adipócito): Inibe lipólise do tecido adiposo → menos AGs para o fígado → menos VLDL produzido → menos LDL
- Aumenta HDL (mecanismo: reduz catabolismo de Apo-A1)
- Reduz Triglicerídeos e LDL
- Foi muito usado clinicamente; estudos AIM-HIGH e HPS2-THRIVE: Sem benefício CV adicional à estatina → uso foi abandonado
Flushing por Ácido Nicotínico:
- Causa: Ácido nicotínico → Recetor GPR109A em mastócitos na pele → PLA₂ → ácido araquidônico → COX1 → PGD₂ + PGE₂ → vasodilatação + prurido
- Ocorre 15-30 minutos após dose; vermelhidão, calor, coceira na pele
- Niacinamida: NÃO ativa GPR109A → sem flushing → sem efeitos hipolipemiantes
- Prevenção do flushing: Aspirina 325mg 30 min antes; tomar com refeição; formulação extended-release
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Referências
- Bogan KL, Brenner C. "Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: a molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition." *Annu Rev Nutr.* 2008;28:115–130.
- Imai S, Guarente L. "NAD+ and sirtuins in aging and disease." *Trends Cell Biol.* 2014;24(8):464–471.
- Fang EF, et al. "NAD+ replenishment improves lifespan and healthspan in ataxia telangiectasia models via mitophagy and DNA repair." *Cell Metab.* 2016;24(4):566–581.
- Goldberger J. "The etiology of pellagra." *Public Health Rep.* 1914;29(37):1683–1686.
- Creider JC, et al. "Niacin: another look at an underutilized lipid-lowering medication." *Postgrad Med J.* 2012;88(1038):197–204.
- Berger F, Ramírez-Hernández MH, Ziegler M. "The new life of a centenarian: signalling functions of NAD(P)." *Trends Biochem Sci.* 2004;29(3):111–118.