## Epilepsia: Fisiopatologia e Classificação
### Fisiopatologia Molecular das Crises
``` DEFINIÇÃO ILAE 2014: EPILEPSIA = 1 das seguintes: 1. ≥ 2 CRISES NÃO-PROVOCADAS Separadas > 24 Horas! 2. 1 CRISE NÃO-PROVOCADA + Risco Recorrência ≥ 60% (Próximos 10 Anos)! 3. DIAGNÓSTICO SÍNDROME EPILÉPTICA (Ex: Lennox-Gastaut!) CRISE EPILÉPTICA: Atividade Neuronal Anormal Transitória HIPERSÍNCRONA! CRISE "PROVOCADA" (= Sintomática Aguda): AVC, TCE, Distúrbio Metabólico → NÃO É Epilepsia!
FISIOPATOLOGIA DAS CRISES (BALANÇO EXCITAÇÃO vs INIBIÇÃO!): EXCITAÇÃO AUMENTADA (↑GLUTAMATO!): Receptor AMPA (Ionotrópico! = Abre Canal Na+): Ativação Rápida = Despolarização Inicial! Receptor NMDA (Voltagem+Agonista Dependente! = Ca²+!): Bloqueio Mg²+ Removido Com Depolariz → ↑Ca²+ Intracelular = EXCITOTOXICIDADE! KAINATE Receptores: Contribuem Para Atividade Ictal INIBIÇÃO REDUZIDA (↓GABA!): GABA-A (Ionotrópico = Cl-): BDZ Liga Sítio Alostérico → ↑Frequência Abertura Canal Cl-! GABA-B (Metabotrópico = K+): Baclofeno RAZÃO: Deleção/Mutação GABA-A Subunidades (Dravet!) OU Esgotamento GABA Em SE! CANAIS IÔNICOS (MUTAÇÕES = CANALOPATIAS = Epilepsias Genéticas!): KCNQ2/3 (Kv7 K+!): Mutação → Crise Neonatal Benigna! SCN1A (Nav1.1!): DRAVET SYNDROME (Lamin = Mutação Perda De Função NaV1.1 Em Interneurônios!) SCN2A: Encefalopatia Epiléptica Neonatal! CHRNA4 (nAChR Alpha-4): Epilepsia Noturna Frontal Autossômica Dominante
INÍCIO E PROPAGAÇÃO DAS CRISES: FOCO ICTAL: Grupo Neuronal Com Limiar Baixo → Descarga Anormal DEPOLARIZAÇÃO PAROXÍSTICA (PDS): Enorme Despolarização + Burst Of Action Potentials + After-Hyperpol! PROPAGAÇÃO: Via Sinapses Glutamatérgicas → RECRUTAMENTO De Áreas Adjacentes GENERALIZAÇÃO: Via CORPO CALOSO + Sistemas De Ativação Reticular!
TIPOS DE CRISES (CLASSIFICAÇÃO ILAE 2017!): A. CRISES FOCAIS (= Início Em 1 Hemisfério!): Focal SEM Comprometimento Consciência (Antes: "Simples"!): Motor, Sensorial, Autonômico, Psíquico = Paciente LEMBRA Tudo! Focal COM Comprometimento Consciência (Antes: "Complexo"!): Automatismos (Mastigação, Deambulação, Apalpamento!) + AMNÉ SIA! Focal → BILATERAL TÔNICO-CLÔNICA (Antes: "Secundariamente Generalizada"!): B. CRISES GENERALIZADAS (= Início Bilateral Simultâneo!): AUSÊNCIA (= "Petit Mal"): TÍPICA: Interrupção Abrupta! 5-20 Seg, EEG SPIKE-WAVE 3 Hz!, Sem Queda! ATÍPICA: Mais Longa, Início/Fim Menos Abrupto, Lennox-Gastaut TÔNICO-CLÔNICA (= "Grand Mal"): FASE TÔNICA: Rigidez, Grito Ictal (Expiração Forçada!), Apneia, Cianose (30-60 Seg!) FASE CLÔNICA: Movimentos Rítmicos Coordenados Decrescendo (1-3 Min!) PÓS-ICTAL: Confusão Mental, Sonolência, Dor Muscular (Minutos-Horas!) SINAL DE TODD: Fraqueza Focal Pós-Ictal = Sinal Localização Foco! MIOCLÔNICA: Breves Choques Musculares Bilaterais (Manhã! = Epilepsia Juvenil Mioclônica = JME!) ATÔNICA ("DROP ATTACKS"): Perda Tônus Súbita → Queda! (= Lennox-Gastaut!) TÔNICA ISOLADA: Rigidez Bilateral (Lennox-Gastaut Noite!) C. INÍCIO DESCONHECIDO (= Não Classificada = Aguardar Mais Dados) ```
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## Status Epilepticus
``` STATUS EPILEPTICUS (SE = EMERGÊNCIA NEUROLÓGICA!): DEFINIÇÃO: Crise Contínua > 5 MINUTOS! OU ≥ 2 Crises SEM Retorno Plena Consciência Entre Elas! (Antigo Limiar 30 Min = PERIGOSO! = Dano Neuronal Pode Ocorrer Bem Antes!) TIPO MAIS GRAVE: ESTADO DE MAL TÔNICO-CLÔNICO CONVULSIVO! SE NÃO CONVULSIVO (SENC = "SILENT"!): Confusão Mental Persistente + EEG Ictal = DIFÍCIL DIAGNÓSTICO!
FISIOPATOLOGIA SE: COLAPSO Mecanismos INIBITÓRIOS Normais (= GABA-A Internalizado → Menos Receptores Na Membrana!) = Quanto MAIS LONGO O SE → MENOS Responde A Benzodiazepínicos! (= Janela Temporal CRÍTICA!) EXCITOTOXICIDADE: ↑Ca²+ Via NMDA → Morte Neuronal (Hipocampo, Amígdala, Córtex!)
PROTOCOLO SE (TEMPO = NEURÔNIOS!): FASE 1 (0-5 MIN = ESTABILIZAÇÃO): ABC, O₂, Glicemia (50mL Glicose 50% Se Suspeita Hipoglicemia!), Tiamina IV Antes! Monitor, Acesso IV, Coleta Labs (Eletrólitos, Hemograma, AED Níveis, Toxicológico)
FASE 2 (5-20 MIN = TERAPIA INICIAL = BENZODIAZEPÍNICOS!): LORAZEPAM IV (2-4mg, Pode Repetir = PREFERIDO EUA!) OU DIAZEPAM IV (5-10mg, Pode Repetir = DISPONÍVEL BR!) OU Retal/Nasal MIDAZOLAM IM (10mg = INTRAMUSCULAR = Bom Sem Acesso IV! = RAMPART Trial = = Lorazepam!) MECANISMO: ↑GABA-A → ↑Cl- → Hiperpolarização → CESSA DESCARGA! RISCO: DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA! (= Ter Material Intubação!)
FASE 3 (20-40 MIN = SE NÃO RESPONEU = 2ª LINHA!): FENITOÍNA IV (15-20 mg/kg, Máx 50 mg/min = INFUSÃO LENTA = Risco QTc+HipoTA!): OU FOSFOFENITOÍNA (= Pró-Droga = Mais Rápida + Segura IV! = 3× Mais Cara) LEVETIRACETAM IV (1000-3000mg Bólus = 15 Min = Seguro = SEM Sedação!): ENSAIO ESETT 2019: Levetiracetam = Fenitoína = Valproato (EFICÁCIA SIMILAR!) VALPROATO IV (20-40 mg/kg, 10 Min = EFICAZ = NÃO Em Gravidez!): FENOBARBITAL IV (20 mg/kg, Lento!): Clássico, Muita Sedação, Muito Eficaz!
FASE 4 (> 40 MIN = SE REFRATÁRIO = UTI + INTUBAÇÃO!): MIDAZOLAM INFUSÃO CONTÍNUA IV (0.05-0.4 mg/kg/h) → EEG Contínuo = Alvo "Burst Suppression"! PROPOFOL IV (1-2 mg/kg Bólus + Infusão 20-200 mcg/kg/min): ATENÇÃO SÍNDROME PROPOFOL: Infusão Prolongada Alta Dose = Acidose Metabólica + Rabdomiólise+HiperK! PENTOBARBITAL (Coma Barbitúrico = Último Recurso!) EEG CONTÍNUO (= MONITORING ICU = Identifica SENC = OBRIGATÓRIO UTI!)
CAUSAS SE (PENSAR E TRATAR!): Hipoglicemia! Hiponatremia! Hipocalcemia! (= CORRIGIR IMEDIATAMENTE!) Não Adesão AED (= Mais Comum em Epilépticos Conhecidos!) AVC, TCE, Encefalite (HSE = Herpes Simples = ACICLOVIR IV EMPÍRICO SE SUSPEITA!) Intoxicação (Isonazida = Piridoxina B6 IV!, Tricíclicos, Cocaína) ```
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## Antiepilépticos
``` MECANISMOS DE AÇÃO ANTIEPILÉPTICOS: 1. BLOQUEIO CANAL SÓDIO (Nav): Reduz Disparos Repetitivos FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA, OXCARBAZEPINA, LAMOTRIGINA, LACOSAMIDA 2. BLOQUEIO CANAL CÁLCIO (T-Type = Cav3): Ausências Típicas! ETOSSUXIMIDA! (Específica Ausência Típica = 1ª Linha!) 3. FACILITAÇÃO GABA-A: BDZ, Barbitúricos, Clobazam 4. INIBIÇÃO GABA-TRANSAMINASE (= ↑GABA Extracelular): VIGABATRINA 5. MÚLTIPLOS MECANISMOS: VALPROATO (Nav + Bloqueio T-Ca²+ + ↑GABA + ↓Glutamato) TOPIRAMATO (Nav + GABA-A + ↓AMPA + IA) 6. SV2A (VESÍCULAS SINÁPTICAS!): LEVETIRACETAM (Liga SV2A → ↓Liberação Glutamato) 7. BLOQUEIO AMPA IONOTRÓPICO: PERAMPANEL (= Mais Novo = Inibidor AMPA Não-Comp!)
FÁRMACOS ESPECÍFICOS: FENITOÍNA (1ª Geração = Nav!): JANELA TERAPÊUTICA ESTREITA! (10-20 μg/mL) CINÉTICA ZERO-ORDEM EM DOSES TERAPÊUTICAS! = Pequena ↑Dose = ↑↑↑Nível! TOXICIDADE DOSE-DEPENDENTE: Nistagmo (>20) → Ataxia (>30) → Encefalopatia (>40)! TOXICIDADE CRÔNICA: Hiperplasia Gengival!, Hirsutismo, Acne, Megaloblástica Anemia (Folato↓) GRAVIDEZ: EVITAR! (Hidantoína Fetal: Fendas, Hipoplasia Falanges! Risco ↑ Mas Menor Que Valproato) INDUTOR CYP FORTE! (CYP3A4, 2C9 = ↓ACO! ↓Estatinas! ↓AED Outras!) IV: Infusão Lenta (< 50 mg/min = Risco QTc + HipoTA! = MONITORAR ECG!)
CARBAMAZEPINA (1ª Geração = Nav!): INDICAÇÃO: Epilepsia Focal + Neuralgia Trigêmeo! INDUTOR CYP FORTE! (AUTO-INDUTOR! = T½ Cai Com Uso Crônico!) HLA-B*1502 (Asiáticos!) → SJS/TEN! → Testar HLA Antes! SÍNDROME HIPONATREMIA (SIADH-Like = 10%!) = Cuidado Em Idosos! TERATOGÊNICO: Espinha Bífida (Suplemento Folato ALTO = 4-5 mg/dia!)
VALPROATO (1ª Geração = MÚLTIPLOS = AMPLO ESPECTRO!): INDICAÇÕES: Ausência + GTC + JME + Focal = Amplo! INIBIDOR CYP (E Glucuronidação!) = ↑Lamotrigina, ↑Fenitoína (Desloca!) GRAVIDEZ CONTRAINDICADA (RELATIVA = ABSOLUTA SE OUTRA OPÇÃO!): ESPINHA BÍFIDA 1-2%! (Vs 0.06% Geral) + Cognição Reduzida Fetal! Mulheres Em Idade Fértil: SEMPRE USAR CONTRACEPÇÃO EFICAZ! Se Indispensável: FOLATO 5 mg/dia! TOXICIDADE: Hepatotóxico (Crianças < 2A + Doença Metabólica!), Pancreatite!, Peso↑, Alopecia, Tremor! INIBIDOR ENZIMÁTICO: Aumenta Lamotrigina 2× = ↓Dose Lamotrigina Se Combinando!
LAMOTRIGINA (2ª Geração = Nav + ↓Glutamato!): AMPLO ESPECTRO (Focal + GTC + Ausência + JME) MAIS SEGURO NA GRAVIDEZ! (Anomalias Não ↑ Significativo) → PREFERIDA Em Mulheres! TITULAÇÃO LENTA (Evitar SJS/TEN!): SOZINHA: +25mg/2 Semanas → 100-200mg/dia COM VALPROATO: METADE Da Dose! (Valp Inibe Metabolismo) = RISCO SJS ↑ Se Início Rápido! SJS/TEN RISCO (Especialmente Criança < 16A Com Valproato!): Suspender Se QUALQUER RASH! T½ = 15-35h (Sozinha) → 60-70h (+ Valproato!) → 7-10h (+ Carbam/Feni = Indutores!)
LEVETIRACETAM (2ª Geração = SV2A = VESÍCULAS!): MECANISMO ÚNICO! (= Sem Interação Com CYP = SEM INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS!) MAIS USADO NEUROLOGIA MODERNA (= Seguro, Poucos EAs Graves, Broad Spectrum) TOXICIDADE COMPORTAMENTAL! (Irritabilidade, Agressividade = "Keppra Rage" = 10-15%!) RENAL (70% Excreção Renal Inalterado = AJUSTAR Em DRC!) IV DISPONÍVEL = Ideal SE! (ESETT 2019)
OXCARBAZEPINA (Pró-Droga = Nav! ≈ Carbamazepina Sem Epóxido!): MENOS EFEITOS COLATERAIS Que CBZ (↓Indutor CYP = ↓Interações) HIPONATREMIA MAIS COMUM Que CBZ (Atenção!) CUIDADO Com HLA-B*1502 (Asiáticos)!
TOPIRAMATO (2ª Gen = MÚLTIPLOS!): PERDA DE PESO (Efeito Adverso Útil!) = Diferente Valproato (Que Engorda!) ANIDROSE (↓Sudorese) + Hipertermia Especialmente Crianças! DÉFICIT COGNITIVO (= "Dopamax" = Word-Finding Difficulty!) NEFROLITÍASE (↓Citrato Urinário = Pedras Cálcio Fosfato!) GLAUCOMA ÂNGULO FECHADO AGUDO (Raro = Mas Urgência Oftalmológica!)
LACOSAMIDA (3ª Gen = Inativação Lenta Nav!): Mecanismo Único: Prolonga INATIVAÇÃO LENTA (Estado C = Diferente De CBZ/PHT = Estado Rápido!) SEGURA Interações = Não Induz/Inibe CYP IV DISPONÍVEL = Útil Em SE! Prolonga PR (CUIDADO Em Condução Cardíaca Anormal!)
PERAMPANEL (3ª Gen = AMPA ANTAGONISTA NÃO-COMPETITIVO!): Liga GluA1/A2 Subunidades Fora Do Sítio Glutamato → Bloqueia Canal! 1× Ao Dia (T½ = 70-100h!) COMPORTAMENTAL (Irritabilidade/Agressividade) E TONTEIRA Interações: Carbam/Oxcarb ↓ Níveis Perampanel → ↑Dose!
EPILEPSIA E GRAVIDEZ (SUPER IMPORTANTE!): REGRA GERAL: MENOR NÚMERO De AEDs + MENOR DOSE EFICAZ FOLATO 4-5 mg/dia (TODOS Epilépticos Mulheres Em Idade Fértil = ANTES Da Concepção!) MAIS SEGUROS: LAMOTRIGINA (Preferida!), Levetiracetam EVITAR: VALPROATO (Espinha Bífida + Cognição!) → Se Indispensável = MONITORAR NÍVEL FENITOÍNA/CARBAMAZEPINA: Risco Moderado = Usar Com Cautela + Folato ALEITAMENTO: Lamotrigina/Levetiracetam Transferem Para Leite MAS GERALMENTE Tolerado! ```
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## Referências
1. Fisher RS, et al. "Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy." *Epilepsia.* 2017;58(4):522–530. 2. Kapur J, et al. (ESETT Investigators). "Randomized trial of three anticonvulsant medications for status epilepticus." *N Engl J Med.* 2019;381(22):2103–2113. 3. Tomson T, et al. "Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry." *Lancet Neurol.* 2018;17(6):530–538. 4. Brodie MJ, et al. "Commission on European Affairs: appropriate standards of epilepsy care across Europe." *Epilepsia.* 1997;38(11):1245–1250. 5. Löscher W, Schmidt D. "Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: ways out of the current dilemma." *Epilepsia.* 2011;52(4):657–678.