## Neurotransmissores Monoaminérgicos: Base Neuroquímica da Psiquiatria
### Catecolaminas (Dopamina e Noradrenalina)
``` SÍNTESE DE CATECOLAMINAS (VIA COMUM!): FENILALANINA → (Fen. Hidroxilase + BH4) → TIROSINA TIROSINA → (Tirosina Hidroxilase = TH = PASSO LIMITANTE!) → L-DOPA (+ BH4, Fe²+) TH INIBIDA POR: DOPAMINA (Feedback!) = Autoregulação! TH INIBIDA POR: α-Metiltirosina (Tetrابنزina Indireta = ↓DA Síntese) L-DOPA → (AADC = DOPA Descarboxilase / Aromatic Amino Acid Decarboxylase + B6!) → DOPAMINA DOPAMINA → (Dopamina-β-Hidroxilase + Ascorbato + Cu²+) → NORADRENALINA NORADRENALINA → (PNMT = Feniletanol. N-Metiltransferase + SAM!) → ADRENALINA PNMT Em Medula Adrenal! Cortisol Induz PNMT (= Por Isso Estresse → ↑Adrenalina!)
DEGRADAÇÃO DE DOPAMINA: DA → (MAO-A ou MAO-B = Mitocondrial!) → DOPAL (Aldeído!) → ALDH → DOPAC DA → (COMT + SAM → Metilação!) → 3-MT (3-Metoxitiramina) DOPAC + 3-MT → HVA (Homovanílico Ácido) = METABÓLITO FINAL URINÁRIO DOPAMINA! HVA Urinária ↑ = Tumores Secretores Catecolaminas (Feocromocitoma, Neuroblastoma!) MAO-A: Preferência For DA, 5-HT, NE (= Inibida Por MOCLOBEMIDA = RIMA Antidepressivo) MAO-B: Preferência Para DA, PEA (= Inibida Por SELEGILINA, RASAGILINA = Parkinson!)
DEGRADAÇÃO DE NORADRENALINA: NE → (MAO + COMT) → MHPG (Principal Metabólito NE No SNC = Liquor!) NE → VMA (Ácido Vanililmandélico) = Principal Urinário (= ↑Feocromocitoma!) ```
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## Dopamina: Vias e Psiquiatria
``` VIAS DOPAMINÉRGICAS (4 PRINCIPAIS!):
VIA MESOLÍMBICA (RECOMPENSA!): ORIGEM: Área Tegmental Ventral (VTA) = Neurônios DA Agrupados! DESTINO: Nucleus Accumbens (NAc) + Amígdala + Hipocampo FUNÇÃO: SISTEMA DE RECOMPENSA! Motivação, Prazer, Reforço! "Quero X Repetir" = DA No NAc! PAPEL NA ESQUIZOFRENIA: HIPERDOPAMINA MESOLÍMBICA = SINTOMAS POSITIVOS! (Delírios, Alucinações, Agitação!) = POR ISSO D2 BLOQUEIO = TRATA SINTOMAS POSITIVOS! PAPEL NAS DROGAS: TODAS Drogas De Abuso ↑↑ DA No NAc (Mecanismos Diferentes!) Cocaína/Anfetaminas: ↑DA Direto (Transportador DAT Bloqueio/Reverse) Opioides: ↓GABA → ↑DA VTA → ↑NAc Nicotina: Receptores nAChR Em VTA → ↑DA = "CIRCUITO RECOMPENSA" = BASE DO VÍCIO!
VIA MESOCORTICAL (COGNIÇÃO!): ORIGEM: VTA DESTINO: CÓRTEX PRÉ-FRONTAL (PFC) = Executivo, Trabalho Memória, Atenção! FUNÇÃO: Funções Cognitivas Superiores + Afeto PAPEL NA ESQUIZOFRENIA: HIPODOPAMINA MESOCORTICAL = SINTOMAS NEGATIVOS! (Embotamento, Apatia, Alogia, Anedonia) + SINTOMAS COGNITIVOS! (↓Memória Trabalho, ↓Atenção) ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: Bloqueiam D2 Mesolímbico (↓Positivos) MAS TAMBÉM Bloqueiam Mesocortical! → ↓↓ Negativos/Cognitivos (PIORA EfeAdo!) ATÍPICOS (Clozapina): Mais Seletivos Mesolímbico? Menos Mesocortical?
VIA NIGROESTRIATAL (MOTRICIDADE!): ORIGEM: SUBSTANTIA NIGRA PARS COMPACTA (SNc)! DESTINO: ESTRIADO (Putâmen + Caudado = "Striatum") FUNÇÃO: Controle Motor Extrapiramidal! Inicia + Refina Movimentos DEGENERAÇÃO = PARKINSON! (Perda > 80% Neurônios SNc → ↓↓ DA Estriado!) Sintomas: Bradicinesia, Rigidez Em Roda Dentada, Tremor Em Repouso, Instabilidade Postural ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: Bloqueiam D2 NIGROESTRIATAL! = PARKINSONISMO (EPS = Extrapiramidal Symptoms): Acatisia (Inquietação!), Distonia Aguda, Parkinsonismo Drug-Induced TARDIVE DYSKINESIA (Longa Duração!): Movimentos Coreiformes Irreversíveis! = POR ISSO PREFERE-SE ATÍPICOS (Menos Bloqueio Nigroestriatal)!
VIA TUBEROINFUNDIBULAR (PROLACTINA!): ORIGEM: Núcleo Arqueado Do Hipotálamo DESTINO: Hipófise Anterior (Células Lactotrofas!) FUNÇÃO: DA INIBE PROLACTINA Normalmente! (DA = "PIH" = Prolactin Inhibiting Hormone) BLOQUEIO D2 TUBEROINFUNDIBULAR = ↑PROLACTINA! HIPERPROLACTINEMIA: Galactorreia, Amenorreia, ↓Libido, Osteoporose, Ginecomastia Homens TODOS D2-BLOQUEADORES Causam! (Típicos MAIS! = Haloperidol, Risperidona) EXCEÇÃO: Quetiapina + Clozapina = Menos (↓Afinidade D2)
RECEPTORES DE DOPAMINA (D1-D5): D1+D5 (FAMÍLIA D1): EXCITATÓRIA = Gs → ↑cAMP → PKA → ↑Excitabilidade D2+D3+D4 (FAMÍLIA D2): INIBITÓRIA = Gi → ↓cAMP; + Gβγ → ↑GIRK (Hiperpolariza) ALVO ANTIPSICÓTICOS: D2 (E D3, D4 Em Alguns) PFC: D1 Importante Para Cognição (↑cAMP MODERADO = Ótimo! Alto ou Baixo = Pior!) = CURVA INVERTIDA U (Dose Ótima DA No PFC Para Cognição) ```
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## Serotonina, Noradrenalina e Antidepressivos
``` SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA = 5-HT): SÍNTESE: TRIPTOFANO (TRP) → (Triptofano Hidroxilase + BH4) → 5-HIDROXITRIPTOFANO (5-HTP) 5-HTP → (AADC + Vitamina B6!) → SEROTONINA (5-HT) = 5-HT PRODUZIDA: 90% Enterocrómafinass GI! + 10% SNC (Núcleo Rafe!) ARMAZENAMENTO: Vesículas Via VMAT2 (Vesicular Monoamine Transporter 2) RECAPTAÇÃO: SERT (Serotonin Transporter = SLC6A4)! = ALVO DOS SSRIs! DEGRADAÇÃO: MAO-A → 5-HIAA (5-Hidroxi-Indolacético = Metabólito Urinário 5-HT!) 5-HIAA ↑ Em Urina = TUMOR CARCINOIDE (= Secreta 5-HT → 5-HIAA Na Urina!)
VIAS NO SNC: NÚCLEO RAFE DORSAL/MEDIAL → CÓRTEX, AMÍGDALA, HIPOCAMPO, ESTRIADO = Humor, Ansiedade, Sono (Início Sono Via 5-HT; REM Inibido Por 5-HT Paradoxalmente!), Apetite (↑5-HT → Saciedade!), Termorregulação, Dor (Modulação Descendente)
RECEPTORES 5-HT (14 SUBTIPOS! = 5-HT1 a 5-HT7): 5-HT1A (Gi = INIBITÓRIO!): Autorreceptor Somatodendrítico (Hipocampo/Rafe) = Limita Própria Síntese/Liberação 5-HT BUSPIRONA: Agonista Parcial 5-HT1A = Ansiolítico (NÃO Benzodiazepínico = Não Vicia!) 5-HT2A (Gq = EXCITATÓRIO): Córtex, Plaquetas BLOQUEIO 5-HT2A = Antipsicóticos Atípicos (= ↓EPS, ↓Sedação, ↑Cognição?) ALUCINÓGENOS (LSD, Psilocibina): Agonistas Parciais 5-HT2A! 5-HT3 (LIGANTE-GATED ION CHANNEL! = Único NÃO GPCR!): BLOQUEIO = ONDANSETRON (= Antináusea = ↓Vômito Quimio/Pós-Op!) VÔMITO QUIMO: 5-HT3 Na Zona Gatilho Quimiorreceptora (Area Postrema) + GI 5-HT4 (Gs → ↑cAMP): GI → Motilidade (= Cinitaprida, Metoclopramida Ação Parcial) 5-HT7 (Gs): Relógio Biológico + Termorregulação
NORADRENALINA (NE): ORIGEN: LOCUS COERULEUS (LC = Ponte = "Alarm System of the Brain"!)! + Núcleo Tegmental Lateral + Bulbo Ventrolateral DESTINO: CÓRTEX (Atenção!), Amígdala (Medo/Estresse!), Cerebelo, Medula Espinal FUNÇÃO: AROUSAL, Atenção Focada (= Fight-or-Flight!), Processamento Dor! ↑NE No PFC: Estimula α₂A-AR → Melhora Memória Trabalho (STRATTERA/Atomoxetina Em TDAH!) ↑NE EXCESSIVO (Estresse Grave): ↓Memória Trabalho Via α₁ + β₁ PFC (Distorsão!) RECAPTAÇÃO: NET (Norepinephrine Transporter = SLC6A2) = Alvo NRIs E SNRIs
ANTIDEPRESSIVOS (CLASSES E MECANISMOS): SSRIs (SEROTONIN SELECTIVE REUPTAKE INHIBITORS): FLUOXETINA, SERTRALINA (Mais Segura Grávidas!), ESCITALOPRAM (Mais Seletivo), PAROXETINA, CITALOPRAM MECANISMO: Bloqueiam SERT → ↑5-HT Sináptica (Mas Efeito Clínico = 2-4 Semanas!! = Neuroplasticidade/BDNF) USO: Depressão, TAG, TOC, Fobia Social, PTSD, Bulimia (Fluoxetina!), Pânico EAs: DISFUNÇÃO SEXUAL (↓Libido/Orgasmo = MUITO Comum 30-40%!), Náusea (Inicial), Insônia SÍNDROME DE DESCONTINUAÇÃO! (Especialmente Paroxetina T½ Curto = Titule Para Baixo!) HIPONATREMIA (SIADH = Idosos!)
SNRIs (5-HT + NE REUPTAKE INHIBITORS): VENLAFAXINA, DESVENLAFAXINA, DULOXETINA (Dor Crônica Também!), LEVOMILNACIPRANA DUPLA Ação: SERT + NET → ↑5-HT + ↑NE VANTAGEM Sobre SSRIs: Dor Neuropática (NE ↑ = ↑Analgesia Descendente Espinal!) DULOXETINA Aprovado: Depressão + Dor Diabética + Fibromialgia + Estresse Urinário!
SÍNDROME SEROTONINÉRGICA (EMERGÊNCIA!): TRÍADE CLÁSSICA: CLONUS (Mioclônus Induzível!) + HIPERTERMIA + DIAFORESE NÃO Confundir Com Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM = Rigidez Em Roda Dentada = ANTIPSICÓTICO!) CAUSAS (COMBINAÇÕES!): SSRI + IMAO = CLÁSSICO (LETAL! Washout 2 Semanas Antes IMAO!) SSRI + Tramadol (= Inibe SERT Além De μ-Opioid!) SSRI + Meperidina = Clássico! SSRI + Linezolida (= IMAO Não Seletivo!) SSRI + Triptanos (5-HT1B/D Agonistas) TRATAMENTO: PARAR AGENTES + Benzodiazepinico (Agitação) + CIPROEPTADINA (5-HT2 Antagonista!) Refrescamento Físico + Suporte
ANTIPSICÓTICOS: TÍPICOS (1ª Geração = D2 Bloqueio FORTE): HALOPERIDOL, Clorpromazina, Flufenazina EPS: Distonia Aguda (Torcicolo!), Acatisia, Parkinsonismo, TARDIVE DYSKINESIA! HIPERPROLACTINEMIA (Via Tuberoinfundibular!) CLÍNICA: Sintomas Positivos (Delírios/Alucinações) OK, Negativos/Cognitivos = Pouco ATÍPICOS (2ª Geração = D2 Parcial OU D2+5-HT2A): CLOZAPINA: Mais Eficaz (Sintomas Refratários!) + Menos EPS TARDIVE AGRANULOCITOSE 1-2% (Monitorar HC!!) = Registro REMS Obrigatório! MIOCARDITE, Convulsões (Dose Alta), Hipersalivação (Paradoxo!), Sedação QUETIAPINA: Sedativo (Sono!), Anti-Psicótico Fraco, Menos Prolactina ARIPIPRAZOL: Agonista PARCIAL D2 (= Estabilizador! Baixo DA → Agoniza; Alto → Antagoniza) RISPERIDONA: D2+5-HT2A; Mais Prolactina Entre Atípicos! OLANZAPINA: Metabólico! (↑Peso, DM, TG) = MAIS METABÓLICO DOS ATÍPICOS ```
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## Referências
1. Stahl SM. *Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications.* 5th ed. Cambridge University Press; 2021. 2. Kapur S, Mamo D. "Half a century of antipsychotics and still a central role for dopamine D2 receptors." *Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.* 2003;27(7):1081–1090. 3. Boyer EW, Shannon M. "The serotonin syndrome." *N Engl J Med.* 2005;352(11):1112–1120. 4. Nestler EJ, et al. "Neurobiology of depression." *Neuron.* 2002;34(1):13–25. 5. Marek GJ. "Serotonin receptors: implications for the pharmacotherapy of psychiatric disorders." *Expert Opin Pharmacother.* 2010;11(17):2759–2774.