Neurobiologia: Da Sinapse à Memória
Potencial de Ação
``` NEURÔNIO EM REPOUSO: [K+]int >> [K+]ext; [Na+]ext >> [Na+]int Vm = -70 mV (Equilíbrio Dominado por K+ vazando via Kir/K2P!) Na/K-ATPase: 3 Na+ Fora, 2 K+ Dentro (Eletrogenica! Contribui ~-3mV)
FASES DO PA: Despolarização Inicial: Estímulo → Vm → -55mV (Threshold!) → Nav Abertos (Tudo ou Nada = Lei do Tudo ou Nada!) → Na+ Entra Massivamente → Vm → +40 mV (Rápido! 1ms)
Repolarização: Nav Inativados (h-gate Fecha) → Menos Na+ Entra Kv Abertos (Mais Lentos) → K+ Sai → Vm Negativo
Hiperpolarização Após: Kv Ainda Abertos → K+ Saída Excessiva → Vm < -70mV
Períodos Refratários: ABSOLUTO: Nav Inativados (h-gate fechado, Não Ativa Novamente) = IMPOSSÍVEL Novo PA! = Explica DIRECIONALIDADE (PA Vai Somente para Frente!) RELATIVO: Kv Ainda Parcialmente Abertos → ↑Limiar para Próximo PA (Menor Frequência Disparos neste Período)
PROPAGAÇÃO: Axônio Não-Mielinizado: PA Propaga Continuamente (Mais Lento) Axônio Mielinizado: Condução Saltatória (Nódulos de Ranvier) → 10-100× Mais Rápida! CRITICAMENTE Depende de Mielina Intacta Esclerose Múltipla: Desmielinização → ↓Velocidade + Bloqueio Condução ```
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Transmissão Sináptica Química
``` VESÍCULAS SINÁPTICAS: Neurotransmissor Sintetizado + Armazenado em Vesículas VMAT (Vesicular Monoamine Transporter): DA/NE/5-HT → Vesícula VAChT: ACh → Vesícula; VGAT: GABA/Gly → Vesícula
LIBERAÇÃO: PA → Terminação Axônica → VGCCs (CaV2.1 = P/Q-Type ou CaV2.2 = N-Type) → Ca²+ Entra → Liga Synaptotagmin (Sensor Ca²+ em SNARE!) SNARE Complex: VAMP/Synaptobrevin (Vesícula) SNAP-25 (Membrana Pré-Sináptica) Sintaxina (Membrana Pré-Sináptica) → Zipper → Fusão de Membranas → Exocitose!
Toxinas: Toxina Botulínica (BoNT A/B/C): SNARE Clivada → Sem Liberação ACh! → Flaccid Paralysis + Uso Cosmético (↓Contração Músc. Facial!) Tetanospasmina (TeNT): SNARE em Interneurônios Inibitórios (Gly/GABA) → Sem Inibição → Spastic Paralysis + Risus Sardonicus!
INATIVAÇÃO: Recaptação: SERT (5-HT), DAT (Dopamina), NET (NE) = Alvo SSRIs/SNRIs/TCAs! Degradação: AChE (Aceti-Colina-Esterase) = Alvo Organofosforados + Neostigmina! MAO-A/B (Dopamina, 5-HT, NE) = Alvo MAOIs (Selegilina/Rasagilina) Difusão ```
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Plasticidade Sináptica: LTP e LTD
``` BASES DO APRENDIZADO E MEMÓRIA: Hebb's Rule (1949): "Neurons that fire together, wire together" LTP = Long-Term Potentiation = FORTALECIMENTO Sináptico (Bliss+Lømo 1973) LTD = Long-Term Depression = ENFRAQUECIMENTO Sináptico
LTP (Estimulação Alta Frequência, >100 Hz): FASE INDUÇÃO: 1. Glutamato liberado → AMPAR (Ionotrópico, Na+/K+ = Despolarização Rápida) 2. Despolarização Pós-Sináptica → Mg²+ Ejetado do Canal NMDAR! (NMDA = Sensor Coincidência: Precisa Glu + Despolarização Simultâneos!) 3. Ca²+ Entra pelo NMDAR Aberto! 4. Ca²+ → CaMKII (CaM-Kinase II, Holoenzima 12 subunidades) AutoFosforilação T286 → CaMKII Ca²+-INDEPENDENTE! (Memória Molecular?)
FASE EXPRESSÃO: CaMKII Ativa: GluA1 (AMPAR Subunidade) Fosforilação S831 → ↑Condutância Individual Traficamento AMPAR: Exocitose de AMPARs → + Receptores na Sinapse! = POTENCIADA! (1 PA Liberando = Mais Despolarização)
FASE TARDIA (L-LTP, Horas a Dias): PKA + MAP-Kinase → CREB Fosforilação → CREB-CBP-CRE → Novos Genes! BDNF Síntese → TrkB → Mais Proteínas Sinápticas (Arc, GluA1!) Crescimento de Novas Espinhas Dendríticas (Morfológico!)
LTD (Estimulação Baixa Frequência, 1 Hz/15 min): Ca²+ Baixo (↑Gradual mas Baixo Pico) → Ativa PP2B (Calcineurina) PP2B → PP1 → GluA1 Desfosfoi S831/S845 AMPAR Endocitose → AMPAR → Endossoma = SINAPSE MAIS FRACA = Esquecer? = Refinamento Neural
HETEROSINÁPTICA: LTD pode Ocorrer em Sinapses Adjacentes Não Estimuladas ```
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BDNF e Neurotrofinas
``` NEUROTROFINAS: NGF (Nerve Growth Factor, Levi-Montalcini 1986 Nobel): TrkA, Dor Inflamatório (↑TRPV1) BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor): TrkB = MAIS EXPRESSO CNS! NT-3: TrkC; NT-4: TrkB (Afini Menor) p75NTR (Pan-Neurotrophina Receptor): Liga All + Pró-Neurotrofinas → Apoptose!
BDNF BIOLOGIA: Expressão: Hipocampo CA1/CA3, Córtex Pré-Frontal, Cerebelo Síntese: Neurônio Pós-Sináptico (Atividade-Dependente! = PA → BDNF Release) Regulação: CREB (Ca²+/CaMKIV Ativa), Exercício ↑BDNF Hipocampo!
TrkB SIGNALING: BDNF → TrkB Homodimer → Autofosforilação Y490 → Shc → Grb2-SOS → RAS → MAPK = Sobrevivência + Diferenciação Y515 → PI3K → AKT = Anti-Apoptose (BAD Fosf., ↓Citoc-c) Y816 → PLCγ → IP3+DAG → Ca²+ + PKC CaMKIV → CREB → BDNF Gene = LOOP POSITIVO!
BDNF e DOENÇAS: ALZHEIMER: ↓BDNF (Aβ42 Inibe TrkB Sinalização = ↓LTP + ↓Sobrevivência) DEPRESSÃO: "Neurotrophic Hypothesis" = ↓BDNF Hipocampo (Estresse Crônico) Antidepressivos → ↑BDNF (Semanas de Uso = Explica Latência Terapêutica!) Ketamina (NMDA-I): ↑BDNF RÁPIDO (Horas!) → Antidepressivo Rápido! EXERCÍCIO: ↑BDNF Hipocampo → Melhora Memória + Anti-Depressivo Natural! ESQUIZOFRENIA: BDNF Val66Met Polimorfismo → ↓BDNF Secretado → ↑Risco? EPILEPSIA: BDNF Excessivo → ↑Excitabilidade → Loop Pro-Epileptogênico?
Hipótese NMDA de Esquizofrenia: Hipofunção NMDAR (Ketamina Produz Psicose!) → ↓Interneurônios Inibitórios (GABAérgico) → ↑Excitação Cortical Desinibida → ↑Dopamina Mesolímbica → Psicose! → Antipsicóticos (D2 Bloqueio) Tratam Sintomas Positivos → Negativos/Cognitivos = Anti-NMDA Hiperatividade? = Desafio Terapêutico ```
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Referências
- Bliss TVP, Lømo T. "Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path." *J Physiol.* 1973;232(2):331–356.
- Bhatt DL, et al. "BDNF and its precursor proBDNF differentially regulate adult hippocampal neurogenesis." *Neuron.* 2018;100(1):35–46.
- Lu B, et al. "BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases." *Nat Rev Neurosci.* 2013;14(6):401–416.
- Bhaskaran MD, Smith BN. "Effects of BNDF on neurons of the central nervous system." *Curr Drug Targets CNS Neurol Disord.* 2011;10(5):587–598.
- Malenka RC, Bear MF. "LTP and LTD: an embarrassment of riches." *Neuron.* 2004;44(1):5–21.