Necroptose e Piroptose: Mortes que Disparam a Guerra
Por Que Mortes Inflamatórias Existem?
Enquanto a apoptose é "morte silenciosa" (sem inflamação), tanto a necroptose quanto a piroptose são estratégias evoluídas para alertar o sistema imune — úteis contra patógenos, mas prejudiciais em doenças inflamatórias.
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Necroptose: Ruptura Mediada por MLKL
A Via do Necrossomo: ``` Estímulo (TNF sem IAPs, TLR3/4 via TRIF, Caspase-8 Bloqueada) → RIPK1 (Receptor-Interacting Protein Kinase 1) Ativa RIPK3 → RIPK3 Fosforila MLKL (Thr357/Ser358 em Humanos)
MLKL Fosforilado (pMLKL): Muda Conformação → Domínio 4HBD N-Terminal Exposto Oligomeriza (Tetrâmeros/Hexâmeros) Liga Fosfoinositídeos (PI(4)P, PI(4,5)P₂) na Membrana FORMA POROS → Influxo de Na⁺/Ca²⁺/H₂O → LISE ```
Resultado: Liberação de DAMPs (HMGB1, ATP, DNA citoplasmático) → Amplificação inflamatória massiva.
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NLRP3: O Inflammasomo Central
O Modelo de 2 Sinais: ``` Sinal 1 (Priming): LPS/TNF → NF-κB → Upregula NLRP3 + Pro-IL-1β
Sinal 2 (Ativação): Um de vários: - Cristais (MSU, Colesterol, Sílica, Asbestos) - K⁺ Efluxo (<100mM citosólico) - ATP Extracelular (via P2X7) - Poros de Toxinas Bacterianas - ROS Mitocondriais - dsRNA
→ NLRP3 Oligomeriza → Recruta ASC (via PYD-PYD) → ASC Recruta Caspase-1 (via CARD-CARD) → Caspase-1 Auto-Ativa ```
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Piroptose: Gasdermina D Perfura a Membrana
Caspase-1 e seus Substratos: ``` Pro-IL-1β → Caspase-1 → IL-1β Maduro (Secretado pelo Poro de GSDMD) Pro-IL-18 → Caspase-1 → IL-18 Maduro GSDMD → Caspase-1 (corte Asp276) → GSDMD-NT + GSDMD-CT (Autoinibidor)
GSDMD-NT: Liga: PI(4,5)P₂, PI(3,4,5)P₃ (Membrana Plasmática) Cardiolipina (Mitocôndria) LPS em Membrana Bacteriana (Seletividade!) → Oligomeriza (16-mer?) → PORO DE ~22nm → IL-1β/IL-18 Saem pelo Poro → Eventualmente: Lise (Piroptose) ```
Inflammasomo Não-Canônico (Caspase-4/5 em Humano, Caspase-11 em Murino):
- LPS Intracelular (Salmonella, Burkholderia Escapam para Citoplasma) → Ativa Caspase-4/5/11 Diretamente
- Caspase-4/5 → GSDMD Clivado → Piroptose (Sem Caspase-1!)
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Relevância Clínica
Gota: MSU ativa NLRP3 → IL-1β → Artrite aguda → Tratado com Anakinra/Canakinumabe
Criopirinpatias (CAPS): Mutações Gain-of-Function em NLRP3 → IL-1β Constitutivo → Urticária de frio + Artrite + Surdez → Canakinumabe (Novartis, FDA 2009)
Sepse: GSDMD em macrófagos → Piroptose massiva → Disfunção de órgãos + Tempestade de citocinas
CANTOS Trial (Canakinumabe, NEJM 2017): Anti-IL-1β em pacientes com IAM e PCR elevada → -15% MACE (HR 0.85) → Prova de conceito do inflammasomo em aterosclerose
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Referências
- Vanden Berghe T, et al. "Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2014;15(2):135–147.
- Shi J, et al. "Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death." *Nature.* 2015;526(7575):660–665.
- He WT, et al. "Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion." *Cell Res.* 2015;25(12):1285–1298.
- Lamkanfi M, Dixit VM. "Mechanisms and functions of inflammasomes." *Cell.* 2014;157(5):1013–1022.
- Ridker PM, et al. "Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease." *N Engl J Med.* 2017;377(12):1119–1131.
- Sun L, et al. "Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase." *Cell.* 2012;148(1-2):213–227.