NAD+ e Precursores (NMN, NR, Nicotinamida): Biosíntese, Sirtuínas, PARP e Declínio no Envelhecimento

NAD⁺: O Cofator da Vida

Estrutura e Papéis

NAD⁺ (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo):

• Dois nucleotídeos unidos por ponte pirofosfato: AMP + NMN (Nicotinamida Mononucleotídeo)
• NMN contém: Nicotinamida (Nam) + Ribose + Fosfato
• Papel Redox (carreador de elétrons):

- NAD⁺ + 2H⁺ + 2e⁻ → NADH + H⁺ - E°' = −0,32V (par NAD⁺/NADH) - NADH → Complexo I (OXPHOS) → gera ATP

Papel Não-Redox (Como Substrato):

• Sirtuínas (SIRT1-7): NAD⁺ + Acetil-Lisina-Proteína → SIRT → Nicotinamida + 2'-O-Acetil-ADPR + Lisina-Proteína desacetilada
• PARP-1/2 (Poly-ADP-Ribose Polymerases): NAD⁺ → Polimeriza ADP-Ribose em histonas/proteínas (reparo de DNA); muito consumidor
• CD38/CD157: NAD⁺ → cADPR ou ADPR (Ca²⁺ sinalização); aumenta com envelhecimento
• SARM1 (neurônio axonal): NAD⁺ → NAM + ADPR em axônios lesados (wallerian degeneration)

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O Declínio de NAD⁺ no Envelhecimento

Evidência do Declínio:

• Verdin E (*Science*, 2015): NAD⁺ em tecidos de camundongos de 5m vs. 22m → Redução de 50-70% nos tecidos (fígado, músculo, córtex cerebral)
• Humanos: Rajman L et al. (*Cell Metab*, 2018): NAD⁺ sanguíneo cai progressivamente com a idade

Causas do Declínio:

1. NAMPT diminui (passo limitante da via de salvagem): Gene suprimido por inflamação? Envelhecimento reduz NAMPT em alguns tecidos
2. CD38 aumenta com envelhecimento (em macrófagos senescentes) → Mais consumo de NAD⁺
3. PARP-1 hiperativação (mais danos de DNA com a idade → Mais PARP → Mais NAD⁺ consumido)
4. SARM1 em axônios: Mais ativo? → Degeneração axonal = mais NAD⁺ consumido

Consequências do Declínio:

• Sirtuínas menos ativas → Menos PGC-1α → Menos biogênese mitocondrial
• Menos FOXO3 deacetilação → Menos defesa antioxidante
• Mais acetilação de p53 → Mais apoptose neuronal
• Menos SIRT1 → Mais NF-κB acetilado → Mais inflamação

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Vias de Síntese de NAD⁺

As 3 Vias Principais

1. Via De Novo (a partir de Triptofano): ``` L-Triptofano → IDO1 (Indoleamine 2,3-Dioxygenase) / TDO2 → Quinurenina Quinurenina → KMO (Kynurenine 3-Monooxygenase) → 3-OH-Quinurenina 3-OH-Quinurenina → HAAO (3-Hydroxyanthranilate-3,4-Dioxygenase) → 3-Hidroxi Ácido Antranílico → QPRT (Quinolinate Phosphoribosyltransferase, usa PRPP) → NaMN → NMNAT → NaAD → NADS → NAD⁺ ```

• IDO1 e TDO2 são induzidos em inflamação e câncer → "IDO1 em tumor drena Trp → Menos Trp → Menos Teff → imunossupressão"

2. Via Preiss-Handler (a partir de Niacina/Ácido Nicotínico): ``` Ácido Nicotínico (Niacina, NA) → NAPRT → NaMN → NMNAT → NaAD NaAD + Gln → NADS (NAD Synthetase) → NAD⁺ + Glu ```

• A suplementação de Niacina aumenta NAD⁺ via esta via
• Flushing do Ácido Nicotínico = GPR109A → PGD₂/PGE₂ → Não presente com Niacinamida

3. Via de Salvagem (principal em mamíferos — 90% do NAD⁺): ``` Nicotinamida (Nam) + PRPP → NAMPT → NMN + PPi [PASSO LIMITANTE] NMN → NMNAT1 (nuclear) / NMNAT2 (axonal) / NMNAT3 (mitocondrial) → NAD⁺ ```

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Suplementos: NMN e NR

NR (Nicotinamida Ribosídeo):

• NR → NRK1/NRK2 (Nicotinamide Riboside Kinase) → NMN → NMNAT → NAD⁺
• Absorção intestinal: NR entra no enterócito via transportadores de nucleosídeos
• Estudos clínicos: Trammell SA et al. (*Nat Commun*, 2016): NR 1000mg × 1 dia → NAD⁺ sanguíneo +60%; seguro

NMN (Nicotinamida Mononucleotídeo):

• Absorção oral: Controvertida — NMN grande demais para transportadores intestinais? → Pode ser clivado a NR no intestino e absorvido como NR → Depois reconvertido a NMN
• Imai SI et al. (*Cell Metab*, 2016): Identificaram SLC12A8 como transportador específico de NMN no intestino de camundongos — ainda controverso se funciona em humanos
• Estudos: Yoshino M et al. (*Science*, 2021): NMN 250mg/dia × 10 semanas em mulheres diabéticas → Melhora de sensibilidade insulínica muscular e expressão de NAMPT e SIRT1; sem efeitos adversos

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Referências

1. Verdin E. "NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration." *Science.* 2015;350(6265):1208–1213.
2. Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. "Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence." *Cell Metab.* 2018;27(3):529–547.
3. Trammell SA, et al. "Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in healthy humans." *Nat Commun.* 2016;7:12948.
4. Yoshino M, et al. "Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women." *Science.* 2021;372(6547):1224–1229.
5. Imai SI, Guarente L. "NAD+ and sirtuins in aging and disease." *Trends Cell Biol.* 2014;24(8):464–471.
6. Camacho-Pereira J, et al. "CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism." *Cell Metab.* 2016;23(6):1127–1139.