Microbioma e Peptídeos: GLP-1/PYY, AGCC (Butirato), Disbiose, FMT e Eixo Intestino-Cérebro

O Microbioma como Órgão Endócrino

Composição e Escala

Microbioma intestinal:

• ~3,8 × 10¹³ bactérias (aproximadamente igual ao número de células humanas)
• Genoma combinado: > 3 milhões de genes (vs. ~20.000 genes humanos)
• Principais filos: Firmicutes (60–80%), Bacteroidetes (10–40%), Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia
• Variação regional: estômago/duodeno (poucos organismos, pH ácido), íleo (mais), cólon (mais denso, anaeróbios)

Microbioma como órgão metabólico:

• Fermenta fibras não digeríveis → produz AGCC (ácidos graxos de cadeia curta)
• Metaboliza ácidos biliares primários → biliares secundários (DCA, LCA)
• Sintetiza vitaminas: K2, B12, folato
• Degrada mucus e glicoproteínas (Akkermansia muciniphila: degrada mucina)
• Metaboliza triptofano → serotonina (via células EC) + indol + triptamina

Relação com saúde:

• Disbiose: alteração da composição (menos Bacteroidetes, mais Firmicutes, menos Akkermansia) → obesidade, DM2, IBD, autismo, depressão
• Diversidade α: mais diversidade = mais resiliente e saudável geralmente

AGCC: Butirato, Propionato e Acetato

Síntese e Receptores

Produção de AGCC:

• Bactérias fermentadoras (anaerobes obrigatórios): Firmicutes (Ruminococcus, Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium IV e XIVa) fermentam fibras → piruvato → AGCC
• Fibras fermentáveis: inulina, FOS (fruto-oligossacarídeos), pectina, amido resistente → substrato preferencial

Receptores de AGCC:

• GPR43 (FFAR2): liga propionato > acetato; expresso em: células L intestinais, adipócitos, neutrófilos
• GPR41 (FFAR3): liga propionato > butirato > acetato; expresso em: células L intestinais, neurônios sensitivos (sistema entérico), células endoteliais
• GPR109a (HCA2): receptor do butirato em colonócitos + macrófagos intestinais
• GPR109a em imunidade: butirato → GPR109a em macrófagos → menos NF-κB → menos TNF-α + IL-6 → anti-inflamatório colônico

Butirato: O Mais Estudado

Butirato:

• AGCC de 4 carbonos; principal fonte energética dos colonócitos (70–80% da energia dos colonócitos)
• Inibidor de HDAC (histona desacetilase): butirato → inibe HDAC → mais acetilação de histonas → cromatina mais aberta → mais genes de diferenciação/anti-proliferação → proteção contra câncer colorretal
• Induz apoptose em células de câncer colorretal mas não em colonócitos normais ("efeito Warburg reverso": colonócitos normais oxidam butirato; células cancerosas fazem glicólise mesmo com butirato)
• Anti-inflamatório: via Tregs → butirato → GPR109a + HDAC inibição → mais FoxP3 → mais Tregs → menos inflamação intestinal

Butirato e secreção de GLP-1:

• Butirato → GPR43/GPR41 em células L → Gαs → AMPc → mais GLP-1 secretado
• Propionato: ainda mais potente que butirato para GLP-1 via GPR41
• Dieta rica em fibras → mais AGCC → mais GLP-1 → mais saciedade + efeito incretina

Faecalibacterium prausnitzii:

• Produtor principal de butirato; marcador de saúde intestinal
• Diminuído em: DII, obesidade, DM2, depressão → associação com inflamação
• Em IBD: F. prausnitzii muito diminuída durante flares

Propionato e Acetato

Propionato:

• Metabolizado pelo fígado → gliconeogênese hepática (substrato de propionil-CoA → succinil-CoA → Krebs)
• GPR41 em células L → GLP-1 + PYY
• GPR41 em células renais e adipócitos: reduz lipogênese?
• Inibição de acetato hepático: propionato pode competir com acetato no fígado

Acetato:

• AGCC mais abundante (~60% dos AGCC intestinais)
• GPR43 em adipócitos: acetato → GPR43 → inhibe lipólise → mais sensibilização insulínica indireta
• Cruza BHE: acetato no SNC → hipotálamo → menos apetite (estudos em roedores)
• Metabolismo: oxidado por maioria dos tecidos; substrato para lipogênese e colesterol

Microbioma e GLP-1/PYY

Células L e Microbioma

Modulação de GLP-1 pelo microbioma:

• Dieta rica em fibras → Firmicutes fermentadores → butirato/propionato → GPR43/41 → células L → mais GLP-1 + PYY
• Dieta ocidental (pobre em fibras) → menos AGCC → menos estímulo de células L → menos GLP-1/PYY → menos saciedade
• Akkermansia muciniphila: bactéria mucinolítica asociada a melhor sensibilidade insulínica + mais células L + mais GLP-1

Experimento de transferência de microbioma e GLP-1:

• Camundongos germ-free (estéreis): GLP-1 em jejum menor que gnotobióticos colonizados
• Colonização com bactérias de obesos → mais gordura + menos GLP-1 pós-prandial
• Colonização com bactérias de magros → mais GLP-1 + menos adiposidade

GLP-1RA e microbioma:

• Semaglutida, liraglutida → menos adiposidade → mudança composicional do microbioma (mais Akkermansia + mais diversidade)
• Discutível: a mudança de microbioma explica parte dos efeitos dos GLP-1RA? Evidência: estudo 2023 (eLife): microbioma de ratos tratados com semaglutida → transferência para germ-free → menos peso que controles

Indol e Triptofano

Metabolismo do triptofano bacteriano:

• Triptofano (Trp) alimentar → 3 vias: serotonina (células EC), kynurenina (imunidade/inflamação), indol (bactérias — Indole tryptophanase em E. coli, Clostridium, Lactobacillus)
• Indol: ativa receptor AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor) → células Treg + células ILC3 → imunidade intestinal
• Indol propionato: produzido por C. sporogenes → neuroprotetor (BHE, neurônios)

Indol e GLP-1:

• Indol → células enteroendócrinas → ativa TGR5 (receptor de ácido biliar) + estimula células L → mais GLP-1
• Dieta rica em proteínas fermentadas: mais triptofano disponível para bactérias → mais indol → mais GLP-1?

Ácidos Biliares Secundários e Metabolismo

Ácidos biliares primários (CA, CDCA):

• Fígado → glicocola + taurina conjugam → bile primária → intestino
• Bactérias intestinais (Bifidobacterium, Clostridium): desconjugam → mais bile livre
• Enzimas BSH (bile salt hydrolase): hidrolisam bile conjugada

Ácidos biliares secundários (DCA, LCA):

• 7α-desidoxilação por Clostridium scindens: CA → DCA; CDCA → LCA
• DCA, LCA → ligam TGR5 (receptor de membrana) → GLP-1 em células L → insulinotrópico
• DCA, LCA → ligam FXR (receptor nuclear) → regulam metabolismo de bilirrubina + glicose + lipídeos

TGR5 (GPBAR1):

• GPCR em células L, macrófagos, neurônios entéricos, vesícula biliar
• Ácidos biliares → TGR5 → AMPc → mais GLP-1 + menos inflamação macrófagos
• TGR5 como alvo terapêutico em obesidade + DM2 (agonistas em desenvolvimento)

FMT (Transplante de Microbiota Fecal)

FMT em Clostridioides difficile

FMT estabelecido:

• C. difficile recorrente (rCDI): FMT é o tratamento mais eficaz → cura em 80–90%
• Mecanismo: doador saudável → restabelece microbioma diverso → menos nichos para C. difficile
• FDA 2023: aprovação de duas preparações de FMT (Rebyota, Vowst) para rCDI recorrente

FMT em obesidade e DM2:

• Ensaio randomizado (Kootte 2012 — Gastroenterology): FMT de doador magro para DM2 com resistência insulínica → melhora de sensibilidade insulínica em 6 semanas
• Mecanismo proposto: mais produtores de butirato → mais GLP-1 + menos inflamação
• Dados: promissores mas transitórios (microbioma do receptor retorna) → combinação com dieta?
• FMT não aprovado para obesidade/DM2

Referências

1. Schroeder BO, Bäckhed F. "Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease." *Nat Med*. 2016;22(10):1079-89. DOI: 10.1038/nm.4185

1. Cani PD, et al. "Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet–induced obesity." *Diabetes*. 2008;57(6):1470-81. DOI: 10.2337/db07-1403

1. Psichas A, et al. "The short chain fatty acid propionate stimulates GLP-1 and PYY secretion via free fatty acid receptor 2 in rodents." *Int J Obes*. 2015;39(3):424-9. DOI: 10.1038/ijo.2014.153

1. Plovier H, et al. "A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice." *Nat Med*. 2017;23(1):107-13. DOI: 10.1038/nm.4236

1. Kootte RS, et al. "Improvement of insulin sensitivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by baseline intestinal microbiota composition." *Cell Metab*. 2017;26(4):611-19. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.09.008

1. Fiorucci S, et al. "Bile acid signaling via FXR and TGR5 in the liver." *Hepatology*. 2020;71(3):883-91. DOI: 10.1002/hep.31000

1. Larraufie P, et al. "Important role of the microbiota in the regulation of gut endocrine cell function via gut hormones." *Sci Rep*. 2019;9(1):2025. DOI: 10.1038/s41598-019-38617-6

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